近20年來，隨著免疫缺陷患者增多、器官移植和介入性診斷與治療的廣泛開展、以及抗菌藥物和化療藥物的廣泛應用，真菌感染的發生率正逐年上升。與此同時，臨床上抗真菌藥物的大量使用，使真菌的耐藥性也迅速發展。由于有效的抗真菌藥物品種（尤其是對系統性真菌感染有效的品種）非常有限，因此，在新型抗真菌藥物研發和評價過程中，充分考慮真菌耐藥性問題就顯得尤為重要。
一、臨床應用的抗真菌藥物分類
真菌感染一般分為淺部感染（局限在角質層、鱗狀粘膜或角膜）和深部感染（皮下和全身）兩大類。近年來，深部真菌感染率顯著增多，嚴重深部真菌感染的死亡率可達50%。對于淺部感染，主要采用局部用藥治療，但在某些情況下（如甲癬等）還需口服給藥。深部真菌感染則需全身用藥，有時還需聯合用藥。
目前臨床上治療真菌感染的藥物主要有以下三大類：一、作用于真菌細胞膜的抗真菌藥物：1.多烯類抗真菌藥：其通過與真菌胞質膜上的麥角甾醇結合，使膜分解或增加膜通透性、造成細胞內容物外溢而死亡。代表藥物為兩性霉素B，全身系統給藥，主要用于治療深部真菌感染，療效好但其腎毒性較大；2.吡咯類抗真菌藥，系羊毛甾醇14α-去甲基化酶抑制劑，分為咪唑類和三唑類，咪唑類代表藥物有酮康唑、咪康唑、克霉唑、益康唑、聯苯芐唑等；三唑類代表藥物有氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等，系目前臨床應用最廣的抗真菌藥，療效較好，多有一定的肝腎毒性，但毒性較兩性霉素B小。3.烯丙胺類抗真菌藥，系角鯊烯環氧化酶抑制劑：代表藥物有布替萘芬和特比萘芬，臨床多用于淺部真菌感染；二、作用于真菌細胞壁的抗真菌藥物：已上市的該類藥物有卡泊芬凈，為葡聚糖合成酶抑制劑。三、抑制真菌核酸生物合成的藥物：代表藥物為5-氟胞嘧啶，由于其療效相對較差、復發率較高而臨床應用不廣。深部真菌感染主要選用兩性霉素B、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、卡泊芬凈和氟胞嘧啶（它們也可用于淺部真菌感染），而其他藥物則多用于淺部真菌感染。
二、抗真菌藥物耐藥性產生和發展現狀
真菌耐藥性可分為原發/天然性耐藥和繼發/獲得性耐藥，最近有學者提出第3種耐藥類型：臨床耐藥性，是指在抗真菌治療過程中，病情出現惡化或復發，但體外藥敏試驗提示真菌對所使用藥物仍呈敏感的現象，這種耐藥性主要見于持續性嚴重的免疫缺陷癥，如艾滋病、中性粒細胞減少癥等。這三種耐藥性中對獲得性耐藥研究較為深入，目前，多數學者認為這種耐藥性主要與下列兩條途徑有關：1.靶位點/與其相關的生物合成途徑酶的結構和/或含量的改變；2.藥物在真菌細胞內的蓄積減少，與藥物的內流降低或泵出增加有關。此外，作用機制不同的抗真菌藥物，其耐藥機制各有特點。
20世紀80年代以前，由于真菌感染發生率相對較低，抗真菌藥物的品種有限，且因其副作用較大也使臨床應用受限，因此，抗真菌藥物的耐藥性產生和發展很慢。直到80年代初，第一個生物利用度高，可以口服的唑類抗真菌藥物—酮康唑在臨床廣泛應用后不久，臨床就有報道在長期用酮康唑治療念珠菌的病人中，出現治療失敗并伴有其MIC值升高。但在三唑類抗真菌劑—氟康唑問世之前，這種耐藥性在臨床上尚未造成嚴重問題。20世紀80年代后期，氟康唑由于其口服易吸收、抗真菌譜廣，生物利用度高，不良反應低等優點很快取代了酮康唑并在臨床上廣泛應用于多種深部真菌感染，但很快出現臨床耐藥的念珠菌，且這類耐藥株逐年增多。此后臨床又分離出耐氟康唑的隱球菌、曲霉菌等，但比例不高。
伊曲康唑在臨床應用時間相對較短，且以口服為主，故耐藥的報道相對較少。但在免疫缺陷患者中，也已分離出耐伊曲康唑的念珠菌、煙曲霉、新型隱球菌。伊曲康唑對氟康唑耐藥的念珠菌和煙曲霉的MIC值明顯升高，其中部分真菌對伊曲康唑也耐藥。既使較新的伏立康唑對氟康唑耐藥的念珠菌和煙曲霉的MIC值亦有所升高。這說明在唑類抗真菌藥物之間存在交叉耐藥的可能性。
三、新型抗真菌藥物研發時應關注的問題
真菌耐藥性的產生和快速發展已成為深部真菌感染治療上一個日益嚴峻的問題，加快開發新的抗真菌藥物以對付日益增多的耐藥真菌，成為目前迫切需要解決的現實問題。依據上述抗真菌藥物耐藥性產生和發展的特點，參考目前注冊分類1的抗真菌藥品的報批情況，提出以下兩點看法以期對新型抗真菌藥物的研發提供參考：
1. 藥物作用機制的考慮：
研制針對新的作用靶點的抗真菌藥物有望解決目前耐藥真菌日益增多的問題。如：近來國外正在研制的一些作用于真菌細胞壁的藥物，如棘球白素類，其通過抑制真菌葡聚糖1，3--合成酶（一種特殊的真菌靶位）而發揮作用。由于這一類是在細胞膜外發揮作用，藥物流出泵對其耐藥性影響不大，故此類新作用機制的藥物對于解決耐藥性是有益的。
2. 藥物劑型的選擇：
鑒于目前真菌耐藥性的迅速發展，以及臨床仍較缺乏可供選擇的高效、低毒的抗深部真菌感染藥物，因此，在新型抗真菌藥物研發中，如臨床前試驗可證實其具有廣譜、高效、低毒等優點，則應首先考慮開發系統給藥劑型，并用于深部真菌感染的治療。此外，對于唑類藥物，因其藥物之間存在交叉耐藥問題，尤其應慎重開發局部給藥制劑。
有些研發人員將新研制的廣譜、高效、低毒的抗真菌藥物首先定位于開發局部外用制劑，并擬用于皮膚淺部真菌感染，這樣，就有可能會導致耐藥的產生從而難以進一步開發用于深部真菌感染的治療，而目前臨床尚缺乏全身給藥治療深部真菌感染既安全又有效的藥物。因此，從藥物自身特點、真菌耐藥性以及臨床需求的角度考慮，此種情況在立題上存在一定的不合理性。
如擬首先開發局部皮膚外用制劑，則應有充分的試驗依據證實該藥物具有以下特點：系統給藥后毒性較大；口服吸收差或不規則，而皮膚給藥后易穿透皮膚角質層并能存留一定時間以發揮藥效等。
一、臨床應用的抗真菌藥物分類
真菌感染一般分為淺部感染（局限在角質層、鱗狀粘膜或角膜）和深部感染（皮下和全身）兩大類。近年來，深部真菌感染率顯著增多，嚴重深部真菌感染的死亡率可達50%。對于淺部感染，主要采用局部用藥治療，但在某些情況下（如甲癬等）還需口服給藥。深部真菌感染則需全身用藥，有時還需聯合用藥。
目前臨床上治療真菌感染的藥物主要有以下三大類：一、作用于真菌細胞膜的抗真菌藥物：1.多烯類抗真菌藥：其通過與真菌胞質膜上的麥角甾醇結合，使膜分解或增加膜通透性、造成細胞內容物外溢而死亡。代表藥物為兩性霉素B，全身系統給藥，主要用于治療深部真菌感染，療效好但其腎毒性較大；2.吡咯類抗真菌藥，系羊毛甾醇14α-去甲基化酶抑制劑，分為咪唑類和三唑類，咪唑類代表藥物有酮康唑、咪康唑、克霉唑、益康唑、聯苯芐唑等；三唑類代表藥物有氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等，系目前臨床應用最廣的抗真菌藥，療效較好，多有一定的肝腎毒性，但毒性較兩性霉素B小。3.烯丙胺類抗真菌藥，系角鯊烯環氧化酶抑制劑：代表藥物有布替萘芬和特比萘芬，臨床多用于淺部真菌感染；二、作用于真菌細胞壁的抗真菌藥物：已上市的該類藥物有卡泊芬凈，為葡聚糖合成酶抑制劑。三、抑制真菌核酸生物合成的藥物：代表藥物為5-氟胞嘧啶，由于其療效相對較差、復發率較高而臨床應用不廣。深部真菌感染主要選用兩性霉素B、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、卡泊芬凈和氟胞嘧啶（它們也可用于淺部真菌感染），而其他藥物則多用于淺部真菌感染。
二、抗真菌藥物耐藥性產生和發展現狀
真菌耐藥性可分為原發/天然性耐藥和繼發/獲得性耐藥，最近有學者提出第3種耐藥類型：臨床耐藥性，是指在抗真菌治療過程中，病情出現惡化或復發，但體外藥敏試驗提示真菌對所使用藥物仍呈敏感的現象，這種耐藥性主要見于持續性嚴重的免疫缺陷癥，如艾滋病、中性粒細胞減少癥等。這三種耐藥性中對獲得性耐藥研究較為深入，目前，多數學者認為這種耐藥性主要與下列兩條途徑有關：1.靶位點/與其相關的生物合成途徑酶的結構和/或含量的改變；2.藥物在真菌細胞內的蓄積減少，與藥物的內流降低或泵出增加有關。此外，作用機制不同的抗真菌藥物，其耐藥機制各有特點。
20世紀80年代以前，由于真菌感染發生率相對較低，抗真菌藥物的品種有限，且因其副作用較大也使臨床應用受限，因此，抗真菌藥物的耐藥性產生和發展很慢。直到80年代初，第一個生物利用度高，可以口服的唑類抗真菌藥物—酮康唑在臨床廣泛應用后不久，臨床就有報道在長期用酮康唑治療念珠菌的病人中，出現治療失敗并伴有其MIC值升高。但在三唑類抗真菌劑—氟康唑問世之前，這種耐藥性在臨床上尚未造成嚴重問題。20世紀80年代后期，氟康唑由于其口服易吸收、抗真菌譜廣，生物利用度高，不良反應低等優點很快取代了酮康唑并在臨床上廣泛應用于多種深部真菌感染，但很快出現臨床耐藥的念珠菌，且這類耐藥株逐年增多。此后臨床又分離出耐氟康唑的隱球菌、曲霉菌等，但比例不高。
伊曲康唑在臨床應用時間相對較短，且以口服為主，故耐藥的報道相對較少。但在免疫缺陷患者中，也已分離出耐伊曲康唑的念珠菌、煙曲霉、新型隱球菌。伊曲康唑對氟康唑耐藥的念珠菌和煙曲霉的MIC值明顯升高，其中部分真菌對伊曲康唑也耐藥。既使較新的伏立康唑對氟康唑耐藥的念珠菌和煙曲霉的MIC值亦有所升高。這說明在唑類抗真菌藥物之間存在交叉耐藥的可能性。
三、新型抗真菌藥物研發時應關注的問題
真菌耐藥性的產生和快速發展已成為深部真菌感染治療上一個日益嚴峻的問題，加快開發新的抗真菌藥物以對付日益增多的耐藥真菌，成為目前迫切需要解決的現實問題。依據上述抗真菌藥物耐藥性產生和發展的特點，參考目前注冊分類1的抗真菌藥品的報批情況，提出以下兩點看法以期對新型抗真菌藥物的研發提供參考：
1. 藥物作用機制的考慮：
研制針對新的作用靶點的抗真菌藥物有望解決目前耐藥真菌日益增多的問題。如：近來國外正在研制的一些作用于真菌細胞壁的藥物，如棘球白素類，其通過抑制真菌葡聚糖1，3--合成酶（一種特殊的真菌靶位）而發揮作用。由于這一類是在細胞膜外發揮作用，藥物流出泵對其耐藥性影響不大，故此類新作用機制的藥物對于解決耐藥性是有益的。
2. 藥物劑型的選擇：
鑒于目前真菌耐藥性的迅速發展，以及臨床仍較缺乏可供選擇的高效、低毒的抗深部真菌感染藥物，因此，在新型抗真菌藥物研發中，如臨床前試驗可證實其具有廣譜、高效、低毒等優點，則應首先考慮開發系統給藥劑型，并用于深部真菌感染的治療。此外，對于唑類藥物，因其藥物之間存在交叉耐藥問題，尤其應慎重開發局部給藥制劑。
有些研發人員將新研制的廣譜、高效、低毒的抗真菌藥物首先定位于開發局部外用制劑，并擬用于皮膚淺部真菌感染，這樣，就有可能會導致耐藥的產生從而難以進一步開發用于深部真菌感染的治療，而目前臨床尚缺乏全身給藥治療深部真菌感染既安全又有效的藥物。因此，從藥物自身特點、真菌耐藥性以及臨床需求的角度考慮，此種情況在立題上存在一定的不合理性。
如擬首先開發局部皮膚外用制劑，則應有充分的試驗依據證實該藥物具有以下特點：系統給藥后毒性較大；口服吸收差或不規則，而皮膚給藥后易穿透皮膚角質層并能存留一定時間以發揮藥效等。