卡巴匹林鈣,是“阿司匹林”( 乙酰水楊酸 )衍生物,為乙酰水楊酸鈣與脲的絡合物,化學名為雙一(2一乙酰氧苯甲酸 )脲,最初由荷蘭默沙東(DSM )公司研制開發,商品名為ASCAL,于1974年由荷蘭衛生當局批準生產。“卡巴匹林鈣”的代謝特點和藥理作用與“阿司匹林”相同,在水中水解為乙酰水楊酸而發揮解熱、鎮痛、抗炎及抑制血小板聚集作用。卡巴匹林鈣可用于豬、雞、牛等各種動物的發熱和炎癥,也可用于緩解雞的腎腫和清除尿酸鹽沉積,還可用于發熱性疾病如禽流感、新城疫的輔助治療。
一、卡巴匹林鈣的合成方法
卡巴匹林鈣的合成方法主要有以下三種:一是阿司匹林、硝酸鈣、尿素、氨氣法;二是阿司匹林、硝酸鈣、尿素、氨水法。三是阿司匹林、尿素、碳酸鈣法。
1.阿司匹林、硝酸鈣、尿素、氨氣法
工藝一是:將阿司匹林溶于2-甲氧基乙醇、Ca(NO3 )2·4H2O溶于熱乙醇、加入尿素,攪拌下逐漸加入溶于2一甲氧基乙醇的NH3,2小時后可制得卡巴匹林鈣,收率約為74.6%。該方法存在的問題是:2-甲氧基乙醇沸點高,而且作為醚類有機溶劑易生成過氧化物有爆炸危險、工業上采用此法危險較大。另外,2-甲氧基乙醇沸點高,回收困難,價格昂貴,造成生產成本高。收率為74.6%,收率較低。
工藝二是在工藝一的基礎上進行改進。具體工藝如下:
將阿司匹林溶于丙酮中,Ca(NO3 )2·4H2O溶于熱乙醇、兩者混合后,加入尿素,冷卻至室溫。在室溫條件下,通干燥的NH3(g)至不吸收為止,攪拌、析晶、抽濾、精制、干燥即得卡巴匹林鈣成品。此工藝存在的問題是:丙酮為易燃易爆品,生產危險系數高;丙酮沸點低,回收困難,生產成本高;用丙酮和乙醇作為混合溶劑,分離難度大,對生產造成一定困難。
第三種工藝是在前面兩種工藝的基礎上作進一步的改進。具體情況如下:
將甲醇或乙醇溶劑加入溶解釜中,加溫至30-40℃,依此投入阿司匹林、尿素、硝酸鈣,加熱攪拌使之全部溶解后過濾至反應釜中;待濾液降溫至0-5℃后,通入甲醇或乙醇的氨溶液并攪拌,反應液PH值為中性后,保持攪拌,溫度升至40-45℃,結晶離心,干燥后包裝即得卡巴匹林鈣成品。該方法采用甲醇或乙醇為單一溶劑,克服了前面的混合溶劑所帶來的安全性差、生產成本高、溶劑回收困難等問題,具有生產工藝簡潔、生產成本廉價和安全性能好的優點,收率可達95-96%。
2.阿司匹林、硝酸鈣、尿素、氨水法
該方法是將阿司匹林、硝酸鈣、尿素依此加入甲醇或乙醇中,室溫攪拌30分鐘后,降溫至0-5℃,然后緩慢加入一定量的氨水,加完后反應2-2.5小時,然后降溫至0-5℃,養晶1小時,抽濾,40-45℃真空干燥,得到卡巴匹林鈣成品,收率可達93-95%。該法采用氨水代替氨氣,解決了生產中反應終點不易控制、生產操作存在安全隱患的問題,大大降低了對設備的要求,便于工業化生產。
3.阿司匹林、尿素、碳酸鈣法
該法的具體工藝是:將阿司匹林、尿素加入水中攪拌,冷卻至5℃左右后,將碳酸鈣分三次加入上述反應體系中進行反應,反應1小時后過濾,濾液中加入甲醇,加班2小時,有白色沉淀生成,過濾,濾餅用甲醇浸泡5小時,過濾,40℃真空烘干,得到卡巴匹林鈣,收率可達94%左右。該方法使用價格便宜的碳酸鈣,成本明顯降低;沒有副產品易爆物硝酸銨,生產過程比較安全。
二、卡巴匹林鈣在畜禽養殖上的應用
卡巴匹林鈣是國際上唯一批準可用于豬、雞、牛、兔等所有食品動物的解熱鎮痛藥,已載入歐洲藥典。卡巴匹林鈣是國家三類新獸藥,是農業部唯一批準可用于家禽的解熱鎮痛藥。該獸藥具有水溶性好的特點,既可飲水又可拌料使用;該獸藥使用后在動物體內無殘留,因此無需休藥期。
經中國農業大學進行的靶動物安全性試驗結果表明,使用本品6倍推薦劑量無任何不良反應,安全性高。
有資料顯示,卡巴匹林鈣不僅可用雞、豬、牛、犬等各種動物各種原因引起的發熱,疼痛和炎癥,也可用于雞的腎腫和尿酸鹽沉積。用于抗菌抗病毒輔助治療。
1.卡巴匹林鈣的作用機制
卡巴匹林鈣代謝特點和藥理作用與阿司匹林相同,在水中水解為阿司匹林而發揮解熱、鎮痛、抗炎及抑制血小板聚集作用。
2.卡巴匹林鈣的藥理及藥代動力學
卡巴匹林鈣具有解熱、鎮痛、抗炎及抑制血小板聚集作用。口服吸收迅速、完全、生物利用高度。吸收后分布于各組織。水解后的水楊酸鹽蛋白結合率為65%-90%。消除半衰期為15-20分鐘;本品在胃腸道、肝及血液內大部分很快水解為水楊酸鹽,然后在肝臟代謝。代謝物主要為水楊尿酸及葡萄醛酸結合物,小部分氧化為龍膽酸。本品以結合的代謝物和游離的水楊酸從腎臟排泄。
3.卡巴匹林鈣的適應癥
卡巴匹林鈣可用于各種原因引起的發熱,疼痛和炎癥。
對于雞、鴨等禽類,卡巴匹林鈣可清除尿酸鹽,緩解腎腫,特別適用于傳染性法氏囊炎和腎傳支的治療。溫和型流感、非典型新城疫、傳染性法氏囊炎、傳染性支氣管炎等可緩解癥狀,有輔助治療作用。大腸桿菌、鴨漿膜炎等配合抗生素輔助治療,快速消除炎癥和疼痛。
卡巴匹林鈣可用于治療豬、牛等動物的無名高熱、非典型豬瘟、藍耳病、附紅細胞體、胸膜肺炎、鏈球菌等伴有發熱的各種細菌和病毒感染。
4.卡巴匹林鈣使用量
口服:豬 每頭1-2克/次,一日兩次;仔豬20-40mg/kg體重;可飲水也可拌料飼喂。雞、鴨:根據病情,每噸水加本品50-100g,連用3-5天。也可算一天的用量,兌于適量的水,2小時內飲完。重癥加倍。
5.卡巴匹林鈣使用注意事項
卡巴匹林鈣為對癥治療藥,用于感染時應與抗生素如青霉素、阿莫西林、頭孢菌素、慶大霉素等;或抗病毒藥物板藍根、黃芪多糖、紫錐菊等常用植物藥以及利巴韋林、金剛烷胺等合用。
6.卡巴匹林鈣相比于其他解熱藥物的優勢
卡巴匹林鈣與阿司匹林、安乃近氨基比林、撲熱息痛、吲哚美辛和雙氯芬酸等解熱藥物對比情況見下表:
表1-1 卡巴匹林鈣與其他幾種解熱藥物對比
項目 | 卡巴匹林鈣 | 阿司匹林 | 安乃近、 氨基比林 | 撲熱息痛 | 吲哚美辛 雙氯芬酸 |
適用動物 | 雞、豬、牛、鴨、兔所有食品動物 | 雞、豬、牛、鴨、兔所有食品動物 | 豬、牛等;未批準用于雞等家禽 | 豬、牛等;未批準用于雞等家禽 | 獸醫未批準;不許用于食品動物 |
解熱效果 | 快,20-30分鐘起效 | 較快,30-40分鐘起效 | 豬起效甚快,但易致過敏、虛脫。不能用于家禽 | 豬起效快。用于家禽效果不確定。 | 家禽效果不確定;不推薦用于解熱。 |
消炎效果 | 消炎、鎮痛作用強大 | 消炎、鎮痛作用強大 | 幾乎沒有消炎作用 | 沒有消炎作用 | 有一定消炎作用 |
對腎腫尿酸鹽的效果 | 可緩解腎腫,清除尿酸鹽 | 可緩解腎腫,清除尿酸鹽 | 無作用 | 無作用 | 無作用 |
穩定性 | 穩定 | 酸性強;易分解;變色 | 穩定 | 穩定 | 穩定 |
水溶性 | 易溶 | 難溶于水 | 易溶 | 微溶于水 | 難溶 |
休藥期 | 0 | 0 | 28天 | 5天 | 獸醫未批準 |
使用劑量 | 豬:1-2g/頭;雞兌水每噸水50-100g | 內服一次量馬、牛15-30g養、豬1-3g | 豬注射:1-3g/頭 | 肌內注射豬0.5-1g;雞上不能穩定 | 不能確定 |
副作用 | 基本無副作用 | 易導致胃腸道潰瘍,出血。 | 免疫抑制毒副作用大,人醫逐步淘汰使用 | 副作用較小 | 肝腎毒性大 |
與其他藥物的合用 | 可與青霉素類合用;可與撲熱息痛合用 | 可與青霉素類合用;可與撲熱息痛合用 | 不明確 | 可與卡巴匹林鈣合用 | 不明確 |
從表1-1中可以看出,卡巴匹林鈣相對于阿司匹林等幾種解熱藥效果好、不良反應小、副作用輕微。
三、卡巴匹林鈣的應用展望
隨著畜牧養殖業的發展,各種傳染病、非傳染性疾病越來越多。卡巴匹林鈣可用于治療臨床上各種原因引起的豬、牛等食品動物的發熱炎癥、高熱病、應激發熱、細菌性疾病和病毒性疾病引起的發熱等;該藥還能夠緩解豬、牛、羊等動物產仔痛以及口蹄疫引起的不食疾病;另外,卡巴匹林鈣可以配合抗生素治療畜禽的各種炎癥。
而對于雞,尤其是肉雞,臨床癥狀表現為發熱、跛行及關節炎型的疾病非常廣泛。典型傳染病如雞傳染性法氏囊病、雞傳染性支氣管炎、大腸桿菌病等引起的腎腫大,尿酸鹽沉積;禽流感引起的雞高熱,精神委頓,咳嗽,呼吸困難;雞葡萄球菌病、禽通風等引起的關節炎型臨床特征,足翅關節發炎腫脹,跛行等。臨床上治療多以抗生素或抗病毒的藥物聯合治療為主,但如果在發病持久,病情加重并危及家禽生命的情況下,輔以解熱鎮痛藥物,無疑會緩解由細菌或病毒等原因引起的并發癥,減少發病率和死亡率。特別對集約化養雞場,控制發病和死亡率,減輕臨床癥狀是十分重要的。
由于目前在肉雞養殖中沒有適宜的解熱消炎藥物,安乃近、撲熱息痛、安替比林等國內外均為批準用于雞,阿司匹林雖然可用于雞,但因其難溶于水而限制其使用。而卡巴匹林鈣易溶于水,且有效成分為阿司匹林,故在雞上使用非常方便。
因此,作為阿司匹林的絡合物,卡巴匹林鈣因其使用方便,效果更好,并將在集約化養殖中的疫病防治中發揮重要的作用。