1、過敏反應

青霉素和頭孢菌素有交叉過敏反應，但是頭孢菌素發生過敏反應的可能性比青霉素要小，所以，頭孢菌素的安全性要比青霉素好。有些對青霉素過敏的患者可以使用頭孢菌素。

2、抗菌譜的窄和廣

青霉素一般只對革蘭氏陽性菌有殺菌作用，對革蘭氏陰性菌的作用比較小。但是頭孢菌素對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌都有很強的殺菌作用，特別是頭孢匹羅、頭孢唑南這些第四代的頭孢菌素。

3、對細菌β-內酰胺酶（青霉素酶）的穩定性

青霉素多次使用后，很多細菌會產生β-內酰胺酶（青霉素酶），是青霉素水解破壞。但是頭孢菌素對β-內酰胺酶（青霉素酶）的穩定性比青霉素好，頭孢丙烯、頭孢曲松等都是的。所以頭孢菌素對產β-內酰胺酶（青霉素酶）的細菌也有很強的作用。

4、毒性

青霉素的毒性很小，而頭孢菌素的毒性要大一些，第一代的頭孢菌素還有腎毒性。

5、價格

青霉素的價格是很便宜的，但頭孢菌素就要高得多。