鹽酸氨丙啉乙氧酰胺苯甲酯磺胺喹噁啉可溶性粉

張曉會(huì)1  張聰2

洛陽(yáng)惠中獸藥有限公司1   國(guó)家獸用藥品工程技術(shù)研究中心2

2015年1月21日，農(nóng)業(yè)部發(fā)布2215號(hào)公告，批準(zhǔn)鹽酸氨丙啉乙氧酰胺苯甲酯磺胺喹噁啉可溶性粉獲得國(guó)家四類新獸藥，新獸藥證書號(hào)：（2015）新獸藥證字05號(hào)。該新獸藥由洛陽(yáng)惠中獸藥有限公司聯(lián)合普萊柯生物工程股份有限公司等幾家單位共同研發(fā)。

一、研發(fā)背景

球蟲病是一種單細(xì)胞原蟲進(jìn)入腸道而引起的一類寄生蟲病，具有發(fā)病性廣、危害性大和耐藥性強(qiáng)的特點(diǎn)。它是養(yǎng)雞業(yè)中危害最嚴(yán)重的疾病之一，在集約化養(yǎng)雞場(chǎng)易于發(fā)生，造成雞只大批死亡。目前，球蟲病已成為危害養(yǎng)禽業(yè)最嚴(yán)重的一類寄生蟲病，給養(yǎng)禽業(yè)造成了很大的經(jīng)濟(jì)損失。該病以藥物防治為主，據(jù)報(bào)道，常用的雞球蟲藥有20多種，但大多數(shù)在使用1年后會(huì)產(chǎn)生耐藥性，造成抗球蟲藥療效不佳。開發(fā)新藥是克服耐藥性問題的最根本辦法，但開發(fā)新藥的成本極其昂貴，投資風(fēng)險(xiǎn)大，致使近十多年來(lái)已沒有全新的抗球蟲藥上市。為了延緩耐藥性的產(chǎn)生采取諸如交叉輪換用藥、聯(lián)合用藥等方法，其中鹽酸氨丙啉、乙氧酰胺苯甲酯、磺胺喹噁啉的兩組方或者三組方是最常見的抗球蟲藥聯(lián)合使用的藥物，對(duì)雞盲腸球蟲和小腸球蟲均有很好的療效。三種藥物具有協(xié)同作用，可以擴(kuò)大抗球蟲范圍，延緩耐藥性的發(fā)生，對(duì)球蟲病的防治發(fā)揮了巨大的作用。

目前市場(chǎng)上的產(chǎn)品為鹽酸氨丙啉乙氧酰胺苯甲酯磺胺喹噁啉預(yù)混劑，其用法用量為每500g混合在1000kg飼料中，用于防治雞球蟲病。但鹽酸氨丙啉乙氧酰胺苯甲酯磺胺喹噁啉預(yù)混劑具有以下幾個(gè)缺點(diǎn)，一是乙氧酰胺苯甲酯含量比較低，很難在飼料中混合均勻，采用等量遞增的混勻方式操作比較繁瑣，有些養(yǎng)殖場(chǎng)達(dá)不到混合的要求；二是藥物混合不均勻，容易造成部分雞只由于攝入過多而發(fā)生中毒現(xiàn)象，而有的雞只攝入不足影響病情的控制；三是預(yù)混劑因溶解度差，生物利用度低，給疾病的治療工作帶來(lái)困難，甚至延誤最佳治療時(shí)間。

飲水給藥是禽用藥物最適宜、最方便的途徑，這一方法適用于短期投藥和緊急治療投藥，禽群發(fā)病時(shí)往往出現(xiàn)采食量下降，甚至不采食，而飲水量增加的現(xiàn)象，這時(shí)采用飲水給藥，便于更好地發(fā)揮藥效。洛陽(yáng)惠中獸藥有限公司等幾家單位采用新制劑技術(shù)，將鹽酸氨丙啉乙氧酰胺苯甲酯磺胺喹噁啉組合做成可溶性粉劑防治禽球蟲病，既保證了病禽對(duì)水的需求，又達(dá)到了用藥治療疾病的目的。使用方便，效果良好，省時(shí)省力。

二、新獸藥名稱及主要組分

通用名稱：鹽酸氨丙啉乙氧酰胺苯甲酯磺胺喹噁啉可溶性粉；漢語(yǔ)拼音：Yansuan’anbinglin Yiyangxian’anbenjiazhi Huang’ankui’elin Kerongxingfen；英文名：Amprolium Hydrochloride, Ethopabate and Sulfaquinoxaline Soluble Powder；主要成分為：鹽酸氨丙啉、乙氧酰胺苯甲酯、磺胺喹噁啉。

三、作用機(jī)理

鹽酸氨丙啉為廣譜抗球蟲藥，作用機(jī)理是其化學(xué)結(jié)構(gòu)與硫胺素相似，可競(jìng)爭(zhēng)性的抑制球蟲對(duì)硫胺（維生素B1）的攝取，從而妨礙蟲體細(xì)胞內(nèi)的糖代謝過程，抑制了球蟲的發(fā)育。鹽酸氨丙啉對(duì)雞的各種球蟲均有作用，其中對(duì)柔嫩與堆型艾美耳球蟲的作用最強(qiáng)，對(duì)毒害、布氏、巨型和緩艾美耳球蟲的作用較弱，其主要作用于球蟲第一代裂殖體，阻止其形成裂殖子，作用峰期在感染后的第3天，其對(duì)有性繁殖階段和子孢子亦有抑制作用。此外，鹽酸氨丙啉對(duì)犢牛、羔羊艾美耳球蟲亦有效，可用于預(yù)防和治療球蟲病。鹽酸氨丙啉和磺胺喹噁啉或乙氧酰胺苯甲酯合用，可擴(kuò)大抗球蟲范圍，增強(qiáng)療效。

乙氧酰胺苯甲酯對(duì)氨丙啉、磺胺喹噁啉的抗球蟲活性有增效作用，多配成復(fù)方制劑使用。其作用機(jī)理與抗菌增效劑相似，能阻斷球蟲四氫葉酸的合成。乙氧酰胺苯甲酯對(duì)巨型和布氏艾美耳球蟲及其他小腸球蟲具有較強(qiáng)的作用，從而彌補(bǔ)了氨丙啉對(duì)這些球蟲作用不強(qiáng)的缺點(diǎn)，而乙氧酰胺苯甲酯對(duì)柔嫩艾美耳球蟲缺乏活性的缺點(diǎn)亦可為氨丙啉的作用特點(diǎn)所補(bǔ)償，這是乙氧酰胺苯甲酯不能單獨(dú)應(yīng)用而多與氨丙啉合用的主要原因，其作用峰期在球蟲生活周期（感染后）的第4天。

磺胺喹噁啉為治療球蟲病的專用磺胺藥。對(duì)雞的巨型、布氏和堆型艾美耳球蟲的作用最強(qiáng)，對(duì)柔嫩和毒害艾美耳球蟲的作用較弱，需要較高劑量才能見效。常與氨丙啉或二甲氧芐啶合用，以增強(qiáng)藥效。磺胺喹噁啉的作用峰期在第二代裂殖體（球蟲感染第3-4天），不影響禽只產(chǎn)生球蟲免疫力。此外，其有一定的抑菌活性，可預(yù)防球蟲病的繼發(fā)感染，主要用于治療雞、火雞的球蟲病。

四、產(chǎn)品特點(diǎn)

安全  吉林大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)學(xué)院的靶動(dòng)物安全性試驗(yàn)結(jié)果表明，5倍劑量組以上的鹽酸氨丙啉乙氧酰胺苯甲酯磺胺喹噁啉可溶性粉對(duì)雞的肝臟有影響，可引起肝臟的脂肪變性，同時(shí)可引起雞腸道出血；3倍劑量組各項(xiàng)指標(biāo)均沒有明顯的變化，證明3倍推薦劑量對(duì)靶動(dòng)物雞是安全的。

質(zhì)量可控  參照《中華人民共和國(guó)獸藥典》一部（2010版）及《獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究指導(dǎo)原則》對(duì)本品進(jìn)行了性狀、鑒別、含量均勻度、溶解性、裝量及含量測(cè)定等研究，為本品的全面質(zhì)量控制提供依據(jù)，以確保產(chǎn)品質(zhì)量。根據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，對(duì)穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品進(jìn)行考察，結(jié)果表明，鹽酸氨丙啉乙氧酰胺苯甲酯磺胺喹噁啉可溶性粉在強(qiáng)光、高溫、高濕條件下放置10天，在40℃、相對(duì)濕度75%條件下放置6個(gè)月，在25℃、相對(duì)濕度60%條件下放置24月，樣品性狀無(wú)明顯改變，各項(xiàng)指標(biāo)均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。該標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)陜西省獸藥監(jiān)察所復(fù)核，成為國(guó)家法定標(biāo)準(zhǔn)。

該產(chǎn)品特點(diǎn)，第一飲水用藥，保證了藥物的均勻分散；同時(shí)保證了病禽攝入的藥物量。第二相對(duì)于預(yù)混劑來(lái)說(shuō)提高了生物利用度，治療效果增加。第三鹽酸氨丙啉、乙氧酰胺苯甲酯、磺胺喹噁啉三者組方，相互具有協(xié)同作用，擴(kuò)大抗球蟲范圍，而且安全有效，可以延緩耐藥株的發(fā)生。

五、臨床應(yīng)用

1.對(duì)人工感染球蟲病的治療效果

吉林大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)學(xué)院進(jìn)行鹽酸氨丙啉乙氧酰胺苯甲酯磺胺喹噁啉可溶性粉對(duì)人工感染雞球蟲病的防治效果臨床試驗(yàn)，選擇體重相近的健雛500只，隨機(jī)分成6組，除中劑量組為250只外，其余各組均為50只。除空白對(duì)照組外，每只實(shí)驗(yàn)雞均用大鼠接種針頭經(jīng)口接種含有1.0×105個(gè)E.tenella 孢子化卵囊的懸液0.5ml，空白對(duì)照組接種0.5mlPBS。感染同時(shí)開始自由飲水給藥，連用5d，空白對(duì)照組和感染對(duì)照組飲用涼開水。感染后每天檢查并記錄實(shí)驗(yàn)雞精神、食欲、糞便變化、血便及死亡情況，感染后第7d末各組雞逐只稱重后剖殺，觀察記錄盲腸病變。將除空白對(duì)照組外的各組雞盲腸內(nèi)容物分別混合勻漿，利用麥?zhǔn)嫌?jì)數(shù)法計(jì)數(shù)每克盲腸內(nèi)容物的卵囊數(shù)（OPG），計(jì)算抗球蟲指數(shù)（ACI）。結(jié)果見下表：

供試藥物的抗球蟲效果表

上表結(jié)果表明，就抗球蟲指數(shù)（ACI）而言，藥物對(duì)照組、高劑量組和中劑量組的ACI均達(dá)180以上，均表現(xiàn)為高效抗球蟲，其中高劑量組和中劑量組ACI值均優(yōu)于藥物對(duì)照組，低劑量組ACI雖然低于藥物對(duì)照組和高、中劑量組，但仍達(dá)173.77，表現(xiàn)為中效抗球蟲。

鹽酸氨丙啉乙氧酰胺苯甲酯磺胺喹噁啉可溶性粉飲水高、中、低劑量均有一定的防治球蟲作用，推薦其最佳飲水劑量為試驗(yàn)組中劑量，即每1L水0.25g混飲，連用5d，對(duì)防治球蟲效果良好。

2.對(duì)自然感染球蟲病的臨床效果

國(guó)家獸用藥品工程技術(shù)研究中心和洛陽(yáng)市伊川縣同創(chuàng)養(yǎng)殖專業(yè)合作社對(duì)鹽酸氨丙啉乙氧酰胺苯甲酯磺胺喹噁啉可溶性粉進(jìn)行了自然感染雞球蟲病的治療效果臨床試驗(yàn)。

試驗(yàn)選用球蟲感染雞舍的雞只，共1970只，分成3組，A欄即A組（989只）為藥物試驗(yàn)組，用鹽酸氨丙啉乙氧酰胺苯甲酯磺胺喹噁啉可溶性粉飲水；B欄即B組（942只）為藥物對(duì)照組，用金方球痢清飲水，C組（挑選陽(yáng)性感染雞只39只）為陽(yáng)性對(duì)照組，隔離飼養(yǎng)，感染不給藥。在發(fā)病初期確診后，用藥組集中飲水，連用5 d，在第1d、3d、5d、7d進(jìn)行卵囊計(jì)數(shù)，計(jì)算每克糞便中平均卵囊數(shù)量（OPG），計(jì)算卵囊減少率，結(jié)果見下表：

不同時(shí)間的雞糞中平均卵囊減少率結(jié)果表

試驗(yàn)結(jié)果表明，給藥后5天，試驗(yàn)組雞糞便中球蟲平均卵囊減少率為100%，同時(shí)料肉比與藥物對(duì)照組相比降低0.39。鹽酸氨丙啉乙氧酰胺苯甲酯磺胺喹噁啉可溶性粉250mg/L（即每1L水0.25g）飲水，連用5 d，對(duì)雞球蟲病的治療效果較好。