摘要：通過對呼吸系統(tǒng)藥物復(fù)方制劑質(zhì)量研究中的問題分析，強(qiáng)調(diào)在質(zhì)量研究中應(yīng)該關(guān)注的重點(diǎn)。對質(zhì)量研究過程中鑒別、檢查以及含量測定需要注意的問題進(jìn)行了簡單的說明。
關(guān)鍵詞：呼吸系統(tǒng) 復(fù)方制劑 質(zhì)量研究
在呼吸系統(tǒng)藥物中復(fù)方制劑占有較大的比例。這類復(fù)方制劑的藥物組成一般包括減鼻充血的藥物鹽酸偽麻黃堿，抗過敏藥物馬來酸氯苯那敏、鹽酸非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定等，解熱鎮(zhèn)痛藥物阿斯匹林、對乙酰氨基酚等。如何科學(xué)合理的評價(jià)這類制劑的質(zhì)量研究，筆者通過一年的審評工作，積累了相關(guān)的素材和資料，同時(shí)參照中心關(guān)于質(zhì)量研究和雜質(zhì)研究的指導(dǎo)原則，對這類制劑的質(zhì)量評價(jià)進(jìn)行了一定的考慮，現(xiàn)將這些考慮點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)和歸納，以利于這類制劑的科學(xué)研發(fā)和評價(jià)。
復(fù)方制劑的質(zhì)量研究同樣應(yīng)該按照質(zhì)量研究的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行，但是作為復(fù)方制劑，由于在處方中同時(shí)存在兩種或兩種以上的主要成分，這與單一組成的制劑在質(zhì)量研究中存在較大的區(qū)別，有時(shí)在質(zhì)量研究過程中存在較大的難度。下面就簡要說明在質(zhì)量研究中的鑒別、檢查和含量測定中的關(guān)注點(diǎn)。
1、關(guān)于鑒別項(xiàng)：鑒別項(xiàng)的主要目的就是采用適當(dāng)?shù)姆椒▽χ魉庍M(jìn)行專屬性的“識別”。復(fù)方制劑的鑒別通常采用幾種方法分別對處方中的不同組份進(jìn)行鑒別。常用的鑒別方法有TLC法（用于鑒別處方中一種或幾種主藥）、化學(xué)顯色法（用于專屬性鑒別某一種主藥），以及HPLC法（采用對照品法專屬性鑒別一種或幾種主要成分）。在質(zhì)量研究中應(yīng)該就不同的鑒別項(xiàng)進(jìn)行研究以說明所采用的方法具有較好的專屬性。

2、關(guān)于檢查項(xiàng):一般重點(diǎn)考察溶出度、含量均勻性、有關(guān)物質(zhì)等項(xiàng)目。
2.1關(guān)于含量均勻性檢查
作為復(fù)方制劑由于處方組份的特點(diǎn)，對于處方中小劑量組份，如處方中含有馬來酸氯苯那敏、咖啡因、人工牛黃等，則應(yīng)該按照CP2005的要求，進(jìn)行含量均勻性檢查，并訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
2.2對于溶出度檢查
首先應(yīng)結(jié)合處方中主藥的理化性質(zhì)，檢查不同溶出介質(zhì)條件下（0.1mol/L鹽酸，水或pH6.8的磷酸緩沖溶液），略溶于或難溶于溶出介質(zhì)的成分的溶出度。其次，還應(yīng)該對處方中用量最大的成分進(jìn)行相應(yīng)的研究和檢查。無論是對一種或幾種主藥進(jìn)行溶出度檢查，輔料和其它組份可能對測定有一定的影響和干擾，所以均需要提供詳細(xì)的溶出度檢查的方法學(xué)驗(yàn)證過程。
2.3對于有關(guān)物質(zhì)的檢查
由于復(fù)方制劑的雜質(zhì)數(shù)目多，且其來源具有多樣性（各主藥帶來，可能的相互作用產(chǎn)生、生產(chǎn)制備中產(chǎn)生以及在儲存條件下的降解等），使得雜質(zhì)的分離檢出、雜質(zhì)的定性及定量研究工作較單一成分的雜質(zhì)研究更加困難、更加復(fù)雜。所以復(fù)方制劑雜質(zhì)檢查采用的常用方法是HPLC法，檢測器多為UV檢測器、DAD檢測器、蒸發(fā)光散射檢測器等。其中DAD檢測器和蒸發(fā)管散射檢測器在雜質(zhì)檢查中具有獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，故復(fù)方制劑的雜質(zhì)研究將越來越多的使用這些新的檢測器。
在雜質(zhì)研究和檢查之前，應(yīng)對所有主藥的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性影響因素等進(jìn)行較詳細(xì)的文獻(xiàn)調(diào)研或進(jìn)行必要的預(yù)試驗(yàn)，并結(jié)合處方篩選和工藝研究的結(jié)果，了解各處方中主藥的穩(wěn)定性情況，掌握各主藥雜質(zhì)產(chǎn)生的原因以及主要的降解產(chǎn)物，明確在處方條件和生產(chǎn)工藝中不同成分是否存在相互作用，輔料是否影響主要成分的穩(wěn)定性等。然后在此研究或調(diào)研的基礎(chǔ)上，對穩(wěn)定性較差或在生產(chǎn)制備過程中容易降解的主藥成分采用恰當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行重點(diǎn)研究和檢查，并對雜質(zhì)峰進(jìn)行必要的歸屬。如處方中的對乙酰氨基酚在制粒過程中容易降解，產(chǎn)生有毒性的對氨基酚，所以應(yīng)該對已知降解產(chǎn)物――對氨基酚的檢查作為已知雜質(zhì)嚴(yán)格的控制。而對處方中較穩(wěn)定成分的雜質(zhì)可視研究結(jié)果不作為重點(diǎn)檢查對象。如處方中的愈創(chuàng)木酚甘油醚（該成分非常穩(wěn)定，在制劑的生產(chǎn)和儲存條件下一般不降解）一般可不要求質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對其雜質(zhì)進(jìn)行檢查。
正是因?yàn)閺?fù)方制劑雜質(zhì)研究的復(fù)雜性，如果主藥以及各降解產(chǎn)物的色譜行為相差較大，可以選擇兩種或兩種以上的色譜條件分別檢查不同的降解產(chǎn)物，并分別對這些色譜條件進(jìn)行詳細(xì)完整的方法學(xué)驗(yàn)證，方法學(xué)的驗(yàn)證在雜質(zhì)研究中顯得非常重要。在測定條件方面，應(yīng)該保證主藥在檢測波長條件下與各降解產(chǎn)物均能較好分離，并具有較好的檢出限和定量限。
雜質(zhì)限度的設(shè)定，主要應(yīng)該建立在各原料藥雜質(zhì)水平、復(fù)方制劑生產(chǎn)過程以及在儲存條件下，雜質(zhì)檢查的結(jié)果綜合確定；對于已知雜質(zhì)，應(yīng)該在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中確定該已知雜質(zhì)的限度。

3、關(guān)于含量測定
含量測定的方法可以采用不同的方法（HPLC法、UV法或化學(xué)滴定法）或不同的色譜條件。但對于采用不同的色譜條件或不同的方法，均應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的方法學(xué)驗(yàn)證，以說明選用方法的合理性和可*性。
上述對呼吸系統(tǒng)藥物的復(fù)方制劑在質(zhì)量研究過程中需要加以注意的問題進(jìn)行了簡單的說明，其中對有關(guān)物質(zhì)的研究，僅對研究過程必須注意的問題進(jìn)行了闡述，這部分所涉及的內(nèi)容較復(fù)雜，這些問題將在以后的審評工作中不斷積累完善，并及時(shí)總結(jié)歸納，更好的通過中心的交流平臺為藥品注冊申請人服務(wù)。
上述僅代表個(gè)人觀點(diǎn)，歡迎與藥品注冊申請人就此問題進(jìn)行交流和討論。