在中藥制劑的研發(fā)中，人們?cè)谶x擇劑型時(shí)多考慮膠囊劑，因?yàn)槟z囊劑具有制備工藝相對(duì)簡(jiǎn)單、能掩蓋藥物不良?xì)馕兑约盎颊唔槕?yīng)性好等優(yōu)點(diǎn)。但中藥膠囊劑也普遍存在載藥量有限導(dǎo)致服用粒數(shù)多、填充內(nèi)容物易吸潮粘結(jié)、顆粒圓整度不好等問(wèn)題。近年來(lái)，我國(guó)的科研人員從成型工藝的角度，改進(jìn)制粒技術(shù)，得到一種新型制粒技術(shù)---擠縮制粒技術(shù)，為決解或改善中藥固體制劑存在的上述共性問(wèn)題提供了新思路。本組文章對(duì)擠縮制粒技術(shù)的特點(diǎn)、應(yīng)用等進(jìn)行了全面介紹，有較強(qiáng)的實(shí)用性。
中藥膠囊劑生產(chǎn)工藝難題待破解
中藥膠囊劑普遍存在載藥量有限導(dǎo)致服用粒數(shù)多、填充內(nèi)容物易吸潮粘結(jié)、顆粒圓整度不好等共性問(wèn)題，其中服用粒數(shù)多和填充內(nèi)容物易吸潮粘結(jié)是亟待解決的重點(diǎn)問(wèn)題。
服用粒數(shù)較多中藥膠囊普遍服用粒數(shù)過(guò)多，特別是一些含滋補(bǔ)性藥材較多的復(fù)方，如：百令膠囊，一次5～1 5粒，一日3次；胃太平膠囊，一次8粒，一日3次；桂附地黃膠囊，一次7粒，一日2次。膠囊服用粒數(shù)過(guò)多主要與原料提取后過(guò)高的固形物收率、輔料的用量及中藥各種制粒方法存在的不足有關(guān)。
對(duì)于固形物收率過(guò)高，目前常采用靜置沉淀法、水提醇沉法、加入澄清劑濾過(guò)法、高速離心濾過(guò)法等工藝手段，減少原料提取中有關(guān)雜質(zhì)，以降低其浸出物量。但由于中藥制劑的物質(zhì)基礎(chǔ)研究中，特別是復(fù)方制劑的物質(zhì)基礎(chǔ)研究暫難取得突破，所以從提取藝工方面來(lái)減少膠囊服用粒數(shù)較為困難。
輔料應(yīng)用在現(xiàn)代制劑的開(kāi)發(fā)、使用中占有極為重要的地位。目前中藥提取物尚為粗提物，體積較大，加上輔料的使用，使得服用體積更大，膠囊劑服用粒數(shù)增多。而且，現(xiàn)有制粒技術(shù)存在或多或少的問(wèn)題，所制備顆粒不能達(dá)到減少膠囊劑粒數(shù)或縮小囊殼型號(hào)的目的。
吸潮粘結(jié)由于填充膠囊的內(nèi)容物成分和形式復(fù)雜多樣，大部分膠囊在貯藏過(guò)程中常出現(xiàn)顆粒吸潮、粘結(jié)甚至霉變的現(xiàn)象，成為影響藥品質(zhì)量和療效的重要原因之一?，F(xiàn)在一般是通過(guò)使用包裝材料來(lái)改善這種情況，常用的辦法是在鋁塑板外加防潮鋁塑袋，以達(dá)到防潮目的。
中藥膠囊劑的內(nèi)容物一般為顆粒。但是由于現(xiàn)有制粒技術(shù)存在的問(wèn)題，導(dǎo)致所制顆粒大小不均勻，外觀不圓整。正是由于顆粒自身密度小，比表面積大的性質(zhì)，致使其吸濕性無(wú)法有效改善，這也是膠囊劑內(nèi)容物易吸潮粘結(jié)的原因之一，同時(shí)使得顆粒包衣技術(shù)較難實(shí)現(xiàn)，且不便于分裝。
我國(guó)學(xué)者提出擠縮制粒技術(shù)
中藥制劑工藝分為提取工藝和成型工藝兩部分，選擇從研究相對(duì)較少的成型工藝切入，從制粒角度入手，或許能夠有效解決中藥膠囊劑的上述問(wèn)題。我國(guó)有學(xué)者設(shè)想采用“壓縮顆粒裝膠囊”(如壓縮餅干)的理念來(lái)解決中藥膠囊劑生產(chǎn)存在的共性問(wèn)題。
假設(shè)膠囊總?cè)莘e為V，制劑日服用量為M，根據(jù)公式M=ρV可知，由于M一定，要減少V，就必須增大顆粒的堆密度ρ，即要減少服用粒數(shù)就必須顯著增大顆粒堆密度。若制備的顆粒比表面積縮小，外觀光滑圓整，質(zhì)地緊密，不僅自身抗引濕性強(qiáng)，且便于包衣。通過(guò)薄膜包衣，不僅可以更加有效地增強(qiáng)顆?？挂凉裥?，還可以通過(guò)包裹特殊材料做成新型給藥系統(tǒng)，同時(shí)還能改變顆粒外觀色澤，提高患者順應(yīng)性。
目前各種制粒技術(shù)，包括濕法制粒、干法制粒、噴霧制粒、流化床制粒等，所制顆粒不是表面粗糙，比表面積大，就是質(zhì)地疏松，堆密度小，沒(méi)有一種方法能夠滿足既減少膠囊粒數(shù)，又解決或改善顆粒防潮粘結(jié)的要求。
為了使所制顆粒達(dá)到要求，在擠壓制粒技術(shù)的基礎(chǔ)上，我國(guó)的科研人員通過(guò)改進(jìn)其制粒原理，得到了一種新型制粒技術(shù)———擠縮制粒技術(shù)，即采用雙螺桿強(qiáng)壓式制粒機(jī)為主要工藝設(shè)備，先將物料經(jīng)過(guò)潤(rùn)濕混料后，制成軟材，再通過(guò)硬性擠壓、旋轉(zhuǎn)切粒、摩擦滾圓、干燥膨脹成球4個(gè)步驟制成球形或類球形的顆粒，所制顆粒命名為“擠縮顆?！被?“ 壓縮顆?！薄?/p>
擠縮制粒技術(shù)可增大顆粒堆密度，在不改變單服劑量的同時(shí)提高膠囊劑裝量；制備膠囊劑時(shí)少用或不用輔料，從而達(dá)到減少膠囊劑服用粒數(shù)或縮小囊殼型號(hào)，提高患者順應(yīng)性的目的。另外，這一技術(shù)能夠有效地減小顆粒比表面積，增大顆粒緊密度，從而防止吸附較多水分，達(dá)到防潮的目的。同時(shí)由于所制顆粒外觀圓整，真球度高，強(qiáng)度大，便于進(jìn)行顆粒包衣，通過(guò)包衣，能更有效地起到防潮作用。
擠縮制粒技術(shù)應(yīng)用前景值得期待
擠縮顆粒技術(shù)為中藥新藥、新制劑的研究開(kāi)發(fā)帶來(lái)了新思路，可著重在以下領(lǐng)域進(jìn)行推廣應(yīng)用。
一是應(yīng)用于中藥制劑的二次開(kāi)發(fā)。某些改劑型品種，由于浸出物較多，導(dǎo)致單服劑量大，劑型選擇時(shí)不能選擇膠囊劑、片劑等載藥量較小的劑型，而只能選擇顆粒劑、丸劑等劑型，雖然載藥量大，但是缺乏市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。某些服用粒數(shù)多的仿制品種，以增加藥味薄層鑒別或提高樣品含量限度來(lái)提高品種質(zhì)量，經(jīng)過(guò)仿制后，患者順應(yīng)性仍然很差。
若將擠縮制粒用于中藥制劑的二次開(kāi)發(fā)，通過(guò)減少服用粒數(shù)或縮小囊殼型號(hào)，不僅在劑型選擇時(shí)可考慮膠囊劑、片劑等載藥量較小的劑型，而且所制品種能明顯提高患者順應(yīng)性，增強(qiáng)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。
二是應(yīng)用于新型給藥系統(tǒng)。以緩釋微丸釋藥機(jī)制中的脈沖釋藥系統(tǒng)為例，脈沖釋藥微丸亦稱時(shí)控爆裂系統(tǒng)(T ES)，以定時(shí)控制方式在胃腸道特定部位(如胃、結(jié)腸)釋藥，其釋藥方式符合人體晝夜節(jié)律變化。
這種微丸從內(nèi)到外分為四層：丸芯-藥物層-膨脹層-水不溶性聚合物外層衣膜。通常以糖丸為丸芯，分別以親水及疏水藥物為藥物層，再裹以膨脹層，最后以乙基纖維素為外層衣膜做成TES。
研究發(fā)現(xiàn)TES的大小取決于丸芯大小、藥物層及膨脹層厚度，釋藥速度取決于藥物的溶解性，而不依賴于外界的pH值(因?yàn)槟さ钠屏巡皇?pH的影響)，所以丸芯制備好壞決定了微丸好壞。所制丸芯要求大小均勻、圓整，成球性好，有一定強(qiáng)度，而壓縮顆粒能夠滿足這些要求，故可考慮用來(lái)制備緩釋微丸的丸芯。
此外，擠縮制粒技術(shù)不僅可用于膠囊劑的制備，還可以應(yīng)用到顆粒劑、微丸等劑型。研究發(fā)現(xiàn)，含量在80% 以上的物料制成擠縮顆粒后，在一定溫度條件下，顆粒含潤(rùn)濕劑(一般為水和乙醇)在10%以上時(shí)，擠縮顆粒全部膨化成類球形粒子，其外觀形狀完全相同于微丸。利用這種粒子可制備顆粒劑、配方顆粒及速溶微丸等。所制顆粒中空膨化，溶 化性和溶散性均較好。
擠縮制粒技術(shù)的推廣應(yīng)用還需解決一些基礎(chǔ)問(wèn)題。眾所周知，正如中藥粉碎一樣，不同的粉碎程度可表現(xiàn)出不同的性質(zhì)。通過(guò)100目篩的粉末稱為細(xì)粉、過(guò)120目篩的稱為最細(xì)粉、過(guò)200目的稱為極細(xì)粉，那么過(guò)300目、 400目又如何表達(dá)？因粉末達(dá)到一定的細(xì)度后，表現(xiàn)出與普通粉末不同的理化性質(zhì)，于是有了粉體學(xué)概念。擠縮顆粒技術(shù)是否也有類似情況？與一般擠壓制粒技術(shù)比較，同樣都是通過(guò)機(jī)械力擠壓制粒，不同的只是壓力高低，但是顆粒所表現(xiàn)出來(lái)的與其他顆粒不同的理化性質(zhì)，是否預(yù)示擠縮顆?？赡懿煌谝酝魏晤w粒，是否是一種全新的顆粒？這些問(wèn)題還有待深入的實(shí)驗(yàn)研究來(lái)回答。
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擠縮制粒命名依據(jù)
第一，在工程學(xué)中，將通過(guò)外用力將物料壓制成一定形狀的制粒技術(shù)統(tǒng)稱為壓縮制粒技術(shù)，如干壓制粒，在工程學(xué)中也可稱為壓縮制粒，而在藥劑學(xué)中提到的擠壓制粒，同樣是壓縮制粒的一種形式；第二，根據(jù)技術(shù)特點(diǎn)，采用強(qiáng)大推進(jìn)力稱之為“壓”，與其他顆粒比較，單位質(zhì)量顆粒比表面積減小稱之為“縮”，本技術(shù)是在原有擠壓技術(shù)上的改進(jìn)， 為了便于區(qū)分，故將技術(shù)暫命名為“擠縮制粒技術(shù)”。
應(yīng)用擠縮制粒技術(shù)過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)所制顆粒在一定溫度條件下干燥易產(chǎn)生膨脹，有時(shí)甚至發(fā)生爆裂現(xiàn)象；所制顆粒色澤普遍加深及某些全生藥粉顆粒崩解時(shí)限不合格等現(xiàn)象。這些現(xiàn)象不同于其他制粒方法所制顆粒，證明強(qiáng)擠壓后顆粒物理性質(zhì)可能發(fā)生一定改變。故將擠縮制粒技術(shù)所制顆粒稱為“擠縮顆粒”或“壓縮顆?！薄?
擠縮制?；驹砑凹夹g(shù)特點(diǎn)
擠縮制粒采用雙螺桿強(qiáng)壓式制粒機(jī)為工藝設(shè)備，將潤(rùn)濕劑混料制成的軟材通過(guò)機(jī)器后，經(jīng)過(guò)硬性擠壓、旋轉(zhuǎn)切粒、干燥而制成球形的或類球形外觀圓整、表面光滑的顆粒。
擠縮制粒技術(shù)主要特點(diǎn)概括起來(lái)包括以下三個(gè)方面。一是所制顆粒密度較普通顆粒大，使用這種顆粒填充膠囊，填充量將顯著增加。以0 號(hào)膠囊為例，最大填充量可達(dá)到0.65克(一般來(lái)講，其他顆粒最大填充量為0.50克) 。這種技術(shù)不但使膠囊載藥量得到增加，而且在不改變?cè)瓎畏┝康耐瑫r(shí)，減少了服用粒數(shù)。二是顆粒比表面積小，外觀光滑圓整，質(zhì)地緊密。三是能有效降低制劑輔料使用量，對(duì)于提取制劑，使用輔料的比例水浸膏為3%～8%，醇浸膏為8 %～15%，中藥原粉一般無(wú)需輔料。