第一節(jié) 中藥、天然藥物注冊分類及申報資料要求

一、 注冊分類及說明

（一）注冊分類
1.未在國內(nèi)上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效成份及其制劑。
2.未在國內(nèi)上市銷售的來源于植物、動物、礦物等藥用物質(zhì)制成的制劑。
3.中藥材的代用品。
4.未在國內(nèi)上市銷售的中藥材新的藥用部位制成的制劑。
5.未在國內(nèi)上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效部位制成的制劑。
6.未在國內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的復方制劑。
7.未在國內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的注射劑。
8.改變國內(nèi)己上市銷售藥品給藥途徑的制劑。
9.改變國內(nèi)己上市銷售藥品劑型的制劑。
10.改變國內(nèi)己上市銷售藥品工藝的制劑。
11.已有國家標準的中成藥和天然藥物制劑。

（二）說明：
未在國內(nèi)上市銷售的新藥，包括1～7類。
1.有效成份及其制劑：指未經(jīng)化學修飾的單一成份，其含量應占90%以上。如川芎嗪、丹酚酸B等。
2.新發(fā)現(xiàn)的中藥材及其制劑：指尚未被國家藥品標準或地方藥品標準收載的。
3.中藥材的代用品及其制劑，如人工麝香、人工牛黃、蟲草菌絲體等。
4.中藥材新的藥用部位及其制劑，如銀杏葉、人參莖葉等。
5.中藥材提取的有效部位制成的制劑。有效部位指從生藥中提取的總生物堿、總黃酮、總皂苷、總多糖等。其總含量占50%以上。
6.復方制劑包括：
(1)傳統(tǒng)中藥復方制劑：傳統(tǒng)方法加工的經(jīng)方、古方。
(2)現(xiàn)代中藥復方制劑：如經(jīng)驗方，研制方等。
(3)天然藥物復方制劑。
7.中藥注射劑：包括水針、粉針、大輸液之間的相互改變及其他劑型改成的注射劑。
8～11.改變國內(nèi)已上市銷售藥品給藥途經(jīng)、劑型、工藝和已有國家標準的中成藥。工藝改變包括:a.工藝有質(zhì)的改變；b工藝無質(zhì)的改變。

二、申報資料項目：
1～6 ：綜述資料
7～18：藥學研究資料
19～28：藥理毒理研究資料
29～33：臨床研究資料
19.藥理毒理研究資料綜述：除11類原則上均要提供。
20.主要藥效學試驗資料和文獻資料：除6(1)類(傳統(tǒng)中藥復方制劑),11類(己有國家標準的中成藥制劑)均需提供。
21.一般藥理試驗資料和文獻資料：1～5類、6(3)類、7類要求提供外,除特殊情況外，余者均不要求提供。
22.急性毒性試驗資料和文獻資料：除11類外全要求提供。
23.長期毒性試驗資料和文獻資料;依賴性試驗資料及文獻資料：
(1)具有依賴性傾向的中藥新藥需報送藥物依賴性試驗資料及文獻資料;
(2)1～5、6(3)及7類均需作Beager犬的長期毒性試驗;
(3)中藥復方中含有毒藥材及現(xiàn)代毒理學證明有毒性的藥材,需補作Beager犬的長期毒性試驗。
(4)含有十八反、十九畏的配伍禁忌者,需補作犬的長期毒性試驗。
24.特殊安全性試驗資料和文獻資料：過敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性及局部(血管、皮膚、粘膜、肌肉等)刺激性試驗資料和文獻資料.
25.致突變試驗資料和文獻資料：1.2.4類需提供，余者免提供。
26.生殖毒性試驗資料及文獻資料：1、2、4類需提供,參見表1中藥、天然藥物申報資料項目表下注：“26#”。
27.致癌試驗資料及文獻資料：1、2、4類需提供,參見表1中藥、天然藥物申報資料項目表下注：“27#”。
28.動物藥代動力學試驗資料及文獻資料：1類新藥需提供。
此外：(1)中藥材代用品(3類)：應提供被替代藥材對藥理毒理對比研究資料。
(2)現(xiàn)代中藥復方制劑(6—2)、天然藥物復方(6—3)：如處方中含有天然藥物有效成份或化學藥品,則應對上述藥用物質(zhì)在藥理毒理方面的相互作用提供研究資料和文獻資料。

第二節(jié) 中藥新藥藥理研究的技術(shù)要求

一、基本要求

1．試驗主要負責人應具有藥理毒理專業(yè)高級技術(shù)職稱、有較高的理論水平、工作經(jīng)驗與資歷。確保試驗設計合理，數(shù)據(jù)可靠，結(jié)果可信，結(jié)論判斷準確。試驗報告應有試驗負責人簽字及單位蓋章。
2．受試藥物應處方固定、制備工藝穩(wěn)定、質(zhì)量可控。
3. 從事新藥安全性研究的試驗室應符合國家藥品監(jiān)督管理局《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（GLP）的要求，藥理研究也可參照實行。

二、藥理學研究

藥理學研究主要包括主要藥效學研究和一般藥理學研究。

(一)主要藥效學研究（2）（3）

中藥新藥主要藥效學研究應遵循中醫(yī)藥理論，運用現(xiàn)代科學方法，制定具有中醫(yī)藥特色的試驗計劃，根據(jù)新藥的功能主治，選用或建立與中醫(yī)“證”或“病”相符或相近的動物模型和試驗方法，對新藥的有效性做出科學的評價。為此主要藥效學研究應考慮下面幾個方面的問題：

1. 主要藥效學研究設計依據(jù)和要求： 中藥具有成分復雜，藥理作用廣泛的特點，在實驗設計時應根據(jù)新藥主治（病或證），參考其功能，選擇能夠反映其療效本質(zhì)的主要藥效進行重點研究；間接證實其藥效的輔助試驗可酌情選作，要分清主次。如主治風濕痹證(類風濕性關節(jié)炎)的新藥，應以免疫性關節(jié)腫、細胞免疫和鎮(zhèn)痛作用為主要試驗，特別是免疫性關節(jié)炎為重中之重。如新藥對二型膠原(國內(nèi)常用不完全性佐劑代替)性關節(jié)炎的繼發(fā)腫脹沒有抑制作用，其他試驗結(jié)果再明顯也是沒有用的。此外、主要藥效試驗應從多方面進行論證，至少應選用兩種或兩種以上模型加以證實，且以整體試驗為主。要求實驗方法可靠、技術(shù)先進、操作規(guī)范、結(jié)果可信。

2. 選擇實驗方法 藥理實驗方法主要分為在體試驗和體外試驗兩大類。兩者互相補充，可以從不同角度，不同深度研究中藥新藥藥效。兩種方法各有所長。體外試驗 包括離體器官、組織、細胞、酶、受體、細胞內(nèi)信息及基因等實驗。其可以按要求嚴格控制實驗條件，具有重復性好，用藥量少、節(jié)省動物等優(yōu)點，且可排出體內(nèi)神經(jīng)體液等各種復雜因素的干擾，可進行直接觀察，獲得準確結(jié)果。所得結(jié)果較易分析。在1、5、7類中藥新藥的研制中，因含雜質(zhì)較少，可以配合一定的體外試驗。但在進行體外試驗時，應充分估計到中藥粗制劑中雜質(zhì)和理化性質(zhì)對實驗結(jié)果的影響，如藥液的酸堿度、各種電解質(zhì)和鞣質(zhì)等的干擾，所得結(jié)果常常不能反映臨床療效。例如在試管內(nèi)抗菌作用較強的中藥，常常在體內(nèi)不一定表現(xiàn)出強大的抗菌作用；某些中藥含有大量鉀離子、鈣離子，其粗制劑在麥氏浴槽中表現(xiàn)出對離體平滑肌、心肌有明顯的藥理活性，但口服后不一定產(chǎn)生相應作用。

體內(nèi)試驗也稱在體試驗，其比較接近于臨床狀態(tài)，適于綜合性研究，所得結(jié)果較為可信，可以直接反映臨床療效。中醫(yī)藥學以整體思想體系為基礎，重視宏觀調(diào)控。中藥具有多成分多靶點的特點,整體試驗能較全面的反映藥物的作用。特別是中藥新藥2類藥材、6類復方制劑大多屬粗制劑，更應強調(diào)以體內(nèi)試驗為主。要證實新藥具有某種藥理作用必須通過體內(nèi)試驗證明有效。體外試驗僅起輔助作用。具體試驗方法請參考相關方法學書籍(4)(5)(7)。

近年來開展的中藥血清藥理試驗方法是一種新的體外試驗方法，其將受試藥物經(jīng)口給與動物后，取其血清作為藥源加入體外反應系統(tǒng)中研究其藥理作用。此種方法盡管目前仍存在很多問題，尚待解決，但對中藥粗制劑的體外試驗具有重要價值。嚴格說來，采用血清藥理試驗方法，給藥方案需要進行大量的預試驗，才能找出最佳給藥方案。給藥方案包括給藥劑量，每天給藥次數(shù)，連續(xù)給藥時間，給藥后采血時間以及血清中所含相關活性物質(zhì)的滅活條件(7)(9)。李氏根據(jù)近些年來所掌握中藥有效成分大量藥代動力學數(shù)據(jù)，提出通法如下：將受試藥物每天給藥兩次，連續(xù)給藥3天，末次給藥后1小時采血；給藥劑量為臨床等效劑量。按此通法方案進行，理論上中藥或其復方所含80%以上的成分于給藥后1小時處于達到或接近峰值。血清中活性物質(zhì)對所含藥物作用有干擾，如何排出干擾是一項十分復雜的問題。一般排出酶活性及補體干擾，常采用56℃條件下放置30min,這是最簡便的方法。但不能列為通法。因為干擾因素不同，排出干擾的條件差異會很大。

3.選擇動物模型和指標 研究藥物的作用僅僅在正常動物身上進行還不夠，還需要制備各種動物病理模型，因為病理模型模擬疾病狀態(tài)，比正常機體更接近病人的機能狀態(tài)，有些藥理作用在正常動物身上觀察不到，如抗胃粘膜損傷藥，抗菌、抗病毒藥,抗惡性腫瘤藥，解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥等均必須在相應的病理模型上才能觀察到相應的作用。因此，病理模型在新藥研究中占有重要地位。病理模型的選擇應首選符合中醫(yī)臨床證或病的動物模型。如研究補虛藥對免疫功能的影響，應首選免疫功能低下的虛癥模型，按照中醫(yī)辯證施治原則“虛則補之”，凡是正氣虛衰病人，才有免疫功能低下表現(xiàn)，用補益藥可使其免疫功能增強。進一步根據(jù)藥物類型，選擇相應病理模型。如治療脾虛癥的新藥，宜選用脾虛癥的動物模型，治療血虛證的新藥，應選擇血虛證的動物模型。但目前制造完全模擬中醫(yī)病或證的病理模型尚有困難。現(xiàn)有模型與臨床證候相距甚遠，故研究中藥新藥也常常采用一般化學藥物所常用的病理模型，如高血壓、糖尿病、中風、冠心病、肝炎、肝硬化等病理模型。

觀察指標應選用特異性強、敏感性高、重現(xiàn)性好、客觀、定量或半定量的指標進行觀察。如在治療冠心病心絞痛的中藥新藥進行療效研究時，制備心肌缺血模型時，可供選擇的方法很多，其中以阻斷小型豬或犬冠狀動脈所致的局限性心肌缺血模型與臨床更為相似，較為合理，且可定位、定量、定性、較準確地評價藥效，可作為首選的實驗模型。

4. 對不同類別新藥的藥效學研究要求：中藥新藥第1~5類、6(3)類及7類的主要藥效研究，應從多方面證實其主要藥效，以及較重要的輔助治療作用。其中1類和5類和7類新藥，含雜質(zhì)較少，應在更高的技術(shù)水平上，通過體內(nèi)、體外多種試驗方法論證其藥效。6(1)傳統(tǒng)中藥復方及11類已有國家標準的中成藥制劑，可免做主要藥效學試驗。

5. 實驗動物 應根據(jù)各種試驗的具體要求，合理選擇實驗動物，對其種屬、品系、性別、年齡、體重、健康狀態(tài)、飼養(yǎng)條件及動物來源，合格證號，均應按試驗要求嚴格選擇，并詳細記錄，要做到合理選擇需注意下列問題：

（1） 選用與人體的結(jié)構(gòu)、機能、代謝、疾病特點相近似的實驗動物。如研究催吐藥宜選用鴿子、犬、貓等動物，它們對嘔吐反應敏感；不宜選用家兔和鼠類，因后者無嘔吐中樞或無嘔吐反應；再如進行降壓藥研究時，宜選用犬、貓和大鼠，它們對降壓藥反應較敏感，與人類接近；不宜選用家兔，因家兔血壓不穩(wěn)定，對有些藥物不敏感。
（2） 選用遺傳背景明確，指標穩(wěn)定且顯著，解剖、生理特點符合實驗目的要求的實驗動物。
（3）宜選用2—3種動物進行藥效試驗，動物模型與臨床有區(qū)別，特別是中醫(yī)證的模型與臨床差異更大，因此“動物點頭”臨床不一定療效就好。人與動物既有共性又有差異。如在不同種屬動物身上均作出與臨床療效相似的結(jié)果，可信度就大。故在進行藥效研究時不要只選用一種動物，用2—3種動物的實驗結(jié)果可信度更大。
此外，還應考慮實驗動物品種、品系、質(zhì)量,受試動物是否易得，是否經(jīng)濟、是否容易飼養(yǎng)和管理。

6. 受試藥物 對受試藥物的要求應注意下列問題：

（1） 受試中藥藥材應經(jīng)過生藥專家鑒定，確定品種、產(chǎn)地、藥用部位和采收季節(jié)。飲片炮制方法要固定。
（2） 中藥制劑生產(chǎn)工藝條件要經(jīng)過嚴格的選擇，選用最佳工藝條件，制劑應合格，穩(wěn)定性好，質(zhì)量可控，劑型和質(zhì)量標準應與臨床用藥基本相同。藥效試驗可選用不含賦形劑的中藥提取物。
（3）6類中藥復方制劑處方必須固定，處方組成藥味必須符合法定標準，且組方符合中醫(yī)藥理論，對中西藥合方或方中含天然藥材者,應進行組方分析。
此外，中藥新藥制劑應符合衛(wèi)生標準，制劑來源、批號最好一致。

7. 對照 隨機、對照和重復是科學實驗基本原則。主要藥效學試驗設計時必須時時考慮。其中對照尤其重要。主要藥效常需設下列對照組：
（1） 正常對照組，又稱“空白對照組”或“陰性對照組”，指在正常條件下進行觀察和對照。正常對照組必須與給藥組進行相同的處理，如常用溶劑灌胃，用生理鹽水注射。正常對照組設置目的，可用來觀察造模是否成功；在藥物作用下觀察給藥組指標是否恢復正常。
（2） 陽性藥對照組，陽性藥對照組可選用藥典收載的，正式批準生產(chǎn)的中藥或西藥，如.是中藥則需注明批準文號，功能主治。西藥可按試驗的目的要求選用經(jīng)典的，公認的藥物，如抗炎試驗常選用皮質(zhì)激素類制劑或解熱鎮(zhèn)痛藥;鎮(zhèn)痛則選用顱痛定、阿斯匹林、嗎啡等。中藥應選用與受試新藥主治、功效、給藥途徑基本一致的，每個實驗可選用1~2個陽性對照藥；每種陽性藥可選用1~2個不同劑量。陽性對照藥設置的目的，一是比較新藥的作用特點，作用強度，起效快慢；二是驗證所用方法和指標的可靠性，準確性，為此陽性藥必須作出陽性結(jié)果，否則有理由懷疑所選方法和指標的可信度。
（3）模型對照組 除不用藥以外，其他處理與給藥組相同。如前所述，為證實藥物的作用常需建立病和證的動物模型；如，欲觀察清熱藥、解表藥的解熱作用，必須制備大鼠或家兔的發(fā)熱模型。欲觀察活血藥的作用必須制備各種血瘀證的模型。在相應的動物模型身上觀察藥物作用，才能真正反映臨床療效。
如上所述,通常一個藥效實驗需設5~6個實驗組，每組通常含10~14只動物（指大鼠或小鼠）。在進行分組時必須注意動物體重、性別的隨機性。在需要分批進行實驗時要注意各組動物之間的平行操作。主要藥效實驗常常需要重復。如抗腫瘤藥物，其祛邪作用要求重復三批，降血糖實驗也要求重復。主要藥效重復性差，則該藥開發(fā)沒有前途。

8. 給藥劑量和給藥途徑 因為中藥新藥復方制劑有效成份含量低，口服生物利用度低，不易作出量效關系。根據(jù)技術(shù)要求各類新藥主要藥效試驗至少應設三個劑量組。犬與猴等大動物可設2個劑量組，但每組動物數(shù)不少于6只，純度比較高的1、5、7類中藥新藥應盡量作出量—效和時—效關系。

劑量設計：合理的劑量設計在藥效設計中占有重要的地位。在材料合格，模型和方法可靠的前提下，試驗結(jié)果好壞在很大程度上取決于劑量設計是否合理。現(xiàn)簡介幾種估算劑量的方法如下：

（1） 按動物體重估算臨床等效劑量：不同動物和人體對同一藥物反應的敏感性差異很大，一般動物的敏感性比人小很多,其主要原因之一是動物個體小,單位重量下所占的體表面積大。所謂臨床等效劑量,即指根據(jù)體表面積折算法換算的在同等體表面積(m2)單位時的劑量。但體表面積不易直接測得，通過公式計算比較復雜,根據(jù)人用劑量按體重折算比較容易，計算單位一般以公斤(kg)體重相當于生藥量的克數(shù)表示。不同實驗動物和臨床人用劑量，通常可采用下列簡單公式計算：

式中dB是欲求算的B種動物(包括人)的公斤體重劑量;dA是已知A種動物(包括人)的公斤體重劑量;KA 和KB是折算系數(shù)。
表2 不同動物劑量折算系數(shù)
動物種類小鼠大鼠豚鼠家兔貓猴犬人
K(折算系數(shù))10.710.620.370.300.310.210.11
簡化倍數(shù)97643321
根據(jù)表2,不同種類動物等效劑量分別相當于人臨床劑量的2~9倍。據(jù)孫氏提出不同動物劑量換算應遵循其換算系數(shù)，其基本規(guī)律為：人—1，犬、猴—3，兔、貓—5，大鼠、豚鼠—7，小鼠—9的折算系數(shù)為依據(jù)，推算出等效劑量(10)。誤差允許范圍為0.5~1倍。

中藥新藥一般來源于臨床，已知其臨床日用量可推算出人每公斤體重用量。如此，根據(jù)其體重折算系數(shù)不難求出每種動物的等效劑量。因為不同方法，不同指標，對藥物反應敏感性不同，藥效試驗常需進行預試驗。預試驗應以等效劑量為標準進行預摸。正式實驗時常常以等效劑量作為中劑量，大、中、小劑量差為2~3的等比級數(shù)為宜。

（2）根據(jù)預試驗：一般不論用何種方法選擇有效劑量均應通過預試驗找出最小有效量，再做正式試驗。

（3）根據(jù)急毒試驗結(jié)果：凡能測出LD50,可用其1/20~1/10做為有效劑量的預摸。

（4）考慮長毒劑量設計：藥效試驗高劑量組應明顯低于長期毒性試驗的中劑量組,為此藥效試驗的高劑量組,不宜超過人用量的20倍(指大鼠試驗)。

給藥途徑：比較純的1、5、7類中藥新藥,一般采用兩種給藥途徑，其中主要途徑應與臨床相同，6類中藥復方新藥因制劑粗，可僅用一種與臨床一致的給藥途徑。溶解性好的可注射給藥，注射給藥能保證藥物的吸收。口服給藥，吸收不規(guī)則，生物利用度較低，量效關系常常不明顯。
特殊情況，給藥途徑難以保持與臨床一致，如靜脈注射劑，在進行大鼠長期毒性試驗時，可采用腹腔注射(ip)或皮下注射(Sc)方法給藥，但如制劑有刺激性，則不宜。

給藥時間 主要參考臨床用藥療程，鎮(zhèn)痛藥，退熱藥，治療感冒的藥物，有的療程短，不超過3～5天，給藥時間宜短，最好一次給藥即見療效。補益藥，防治老年病的藥物，給藥時間宜長。因中藥作用緩慢、溫和，常在造模同時開始用藥。如用D一半乳糖皮下注射制備模擬衰老的大鼠或小鼠模型，造模和給藥常在42天~50天左右。

9.給藥容量和給藥方式：

（1） 給藥容量：應適宜,容量過小容易產(chǎn)生誤差;過大，動物難于耐受。一般最大給藥容量參考如下：
小鼠禁食不禁水12~16h，一次灌胃不超過0.4ml/10g體重；皮下(Sc)、腹腔(ip)和靜脈注射(iv)不超過0.5ml/只。大鼠禁食不禁水12~16h，一次用量一般為1~2ml/100g體重，最大不宜超過5ml/只;腹腔注射1.5ml/只;皮下和靜脈注射不超過1ml/只；肌內(nèi)注射0.4ml/只。兔和貓最大用量：灌胃20ml/次,皮下、肌內(nèi)注射2ml/次，腹腔5ml/次，靜脈10ml/次。
（2） 給藥方式：分預防給藥、治療給藥,或防治結(jié)合性給藥。預防給藥常先給藥幾天,使藥物在體內(nèi)達到有效濃度后再進行試驗,觀察藥物的預防作用;治療給藥先制作動物模型,然后給藥，觀察藥物的治療作用,這種方式更符合臨床。但對起效緩慢、作用溫和、持續(xù)時間短暫的中藥新藥，治療給藥,常難以獲得預期結(jié)果,只能采用預防給藥的方法。有些實驗也常采用預防和治療相結(jié)合的方式,如體內(nèi)抗感染實驗,即先給藥幾日后,接種感染原后,再繼續(xù)給藥幾日，觀察中藥新藥的抗感染作用。

10. 實驗結(jié)果的表達和統(tǒng)計分析 無論定量或定性實驗結(jié)果，均要求列表表達。此與研究論文有別，論文可以用圖表達，不用表。但新藥藥效研究資料必須有表，用具體統(tǒng)計所得實驗數(shù)據(jù)列表說明，如認為數(shù)據(jù)表不足以表達清楚，可以附加圖進一步說明。常用統(tǒng)計方法如下：

（1） 定量資料：又稱量反應資料,這種反應可用數(shù)量差異表示,如血壓、尿量、體溫、血液生化測定值等。組間比較多采用t檢驗方法統(tǒng)計分析。
（2） 定性資料：又稱質(zhì)反應資料,機體對藥物的反應只有“有” 或“無” 兩種,如死或不死,驚厥出現(xiàn)或不出現(xiàn)等,試驗結(jié)果常用百分率表示。統(tǒng)計分析可采用“卡方”檢驗。
（3）分級資料：也稱為有序的計量資料,例如,藥效的持續(xù)時間,病理程度按等級劃分的資料,臨床療效按等級分組資料(痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無效等)這些資料不宜用上述方法進行統(tǒng)計分析。常采用秩和法及Ridit法等非參數(shù)統(tǒng)計分析方法。
統(tǒng)計結(jié)果列表說明。數(shù)據(jù)表內(nèi)容通常包含實驗分組、給藥劑量、每組動物數(shù)、指標數(shù)據(jù)和統(tǒng)計結(jié)果顯著性標示。最后要求試驗負責人熟悉研究內(nèi)容和結(jié)果，并按形式審查內(nèi)容整理資料，在書寫資料中注意避免文字和數(shù)據(jù)錯誤。

小結(jié)：主要藥效結(jié)果應達到的要求和研究中應掌握的原則：

1．主要藥效結(jié)果應達到的幾點要求 ①為臨床主治病或證提供科學依據(jù)。為此要求設計嚴謹、試驗嚴格、模型合理、操作規(guī)范、數(shù)據(jù)完整、結(jié)果可信、統(tǒng)計真實、分析客觀。②為臨床合理用藥（安全有效）提供最佳方案，如用藥劑量、給藥次數(shù)、給藥時間提供參考資料。③能反映新藥作用特點，如作用強、顯效快、毒性低、劑型新或可控制。④對1、5和7類中藥新藥，最好能說明藥物主要作用的機理和靶器官，如抗血栓藥物應明確其作用是抑制血小板功能，抗凝血過程或?qū)w溶系統(tǒng)的影響。

2．主要藥效研究應掌握的要點
（1） 實驗材料 ①被試藥物 工藝路線合理，固定，制劑穩(wěn)定，標準可控，藥效，毒理和臨床最好采用同一批號的藥品。②動物 選合適的品種、來源、性別、體重和健康合格。避免因動物選擇不當使試驗失敗。
（2）模型和方法 選擇標準應以反映藥理作用的本質(zhì)為前提。為此模型方法和指標必須與被試藥的主治功能密切相關。主要藥效必須圍繞藥物主治功能，避免與臨床病或證脫節(jié)。
（3）劑量與反應 設計好劑量，主要藥效盡可能作出量效關系和時效關系。避免劑量過高，過低所帶來的麻煩。
（4）掌握好對照的要求和目的，特別注意選好陽性對照藥 避免與臨床對照藥脫節(jié)或陽性藥作不出陽性結(jié)果。
（5）正確運用統(tǒng)計分析 應用統(tǒng)計學處理分析實驗結(jié)果的概念應貫穿試驗的始終，從實驗設計到結(jié)果分析都要在統(tǒng)計學指導下進行，避免只考慮用數(shù)據(jù)去套公式。正確對待試驗中的陰性結(jié)果，不能隨意取舍。
（6）認真整理實驗結(jié)果，仔細核對實驗數(shù)據(jù)作出明確分析與結(jié)論，按形式審查要求總結(jié)資料。避免機械照搬,繁瑣和資料返工。為此應熟悉研究資料，掌握《新藥審批辦法》，掌握好新的精神和相關的參考書。如，鄭筱萸局長簽發(fā)的國家藥品監(jiān)督局令（1），中藥新藥研究指南（藥學 藥理學 毒理學），中藥新藥臨床研究指導原則。雖說“指南”“指導原則”有的不夠完善，不夠新，但畢竟是多年新藥審評經(jīng)驗的總結(jié)，應在此基礎上進一步完善和提高。此外還應熟悉新藥的臨床用法、用量和療程。掌握好上述基本知識，才能進行合理的實驗設計。完成主要藥效全部實驗和資料總結(jié)。

(二) 一般藥理學研究（2）（3）（11）
藥理學研究分為三類，即主要藥效學（Primary Pharmacodynamic）、次要藥效學（Secondary Pharmacodynamic）和安全性藥理學（Safety Pharmacology）。另外根據(jù)實驗要求可能需要對安全性藥理學進行追加和/或補充的研究（Follow-up and Supplemental Safety Pharmacology Studies）。一般藥理學（general pharmacology）研究是指主要藥效學作用以為廣泛的藥理學研究，包括次要藥效學和安全性藥理學的研究范疇，研究新藥的主要藥效以外的對某些重要器官系統(tǒng)的藥理作用。其目的是通過一般藥理學研究，可以確定受試物非期望出現(xiàn)藥物效應的情況，它可能關系到人的安全性；評價受試物在毒理學和/或臨床研究中觀察到的藥物不良反應和/或病理生理作用；研究所觀察到的和/或推測的藥物不良反應機制。

通過一般藥理學研究，可為長期毒性試驗設計提供參考，為臨床研究和安全用藥提供信息，為開發(fā)新的適應癥提供信息。僅1~5類、6(3)和7類中藥新藥以及含有毒藥材的中藥復方需要進行此方面的研究；其他類免報。一般藥理研究內(nèi)容主要包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)。

1. 一般藥理學研究的基本原則
（1） 試驗管理
一般藥理學研究中的安全性藥理學一般應遵照《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（GLP）執(zhí)行。
（2） 試驗設計
試驗設計應符合隨機、對照、重復的基本原則。
2. 一般藥理學研究的基本內(nèi)容
（1） 受試物
一般藥理學研究的受試物應能充分代表臨床試驗受試物和上市藥品，因此受試物應采用制備工藝穩(wěn)定、符合臨床試用質(zhì)量標準規(guī)定的樣品，一般用中試樣品，并注明受試物的名稱、來源、批號、含量（或規(guī)格）、保存條件及配制方法等。如不采用中試樣品，應有充分的理由。如果由于給藥容積或給藥方法限制，可采用原料藥（提取物）進行試驗。試驗中所用溶媒或賦形劑應標明批號、規(guī)格、生產(chǎn)廠家。
（2） 試驗系統(tǒng)
為了獲得科學有效的一般藥理學信息，應選擇最適合的動物或其他試驗系統(tǒng)。選擇試驗系統(tǒng)的因素包括試驗系統(tǒng)的藥效學反應，受試物的藥代動力學特點，試驗動物的種屬、品系、性別和年齡，試驗系統(tǒng)的敏感度、靈敏度和重復性，以及受試物的背景資料。應說明選擇特殊動物/模型和試驗系統(tǒng)的原因。
①常用的實驗動物
實驗動物常用小鼠、大鼠、犬等。常用清醒動物進行試驗。小鼠、大鼠應符合國家實驗動物標準Ⅱ級及其以上等級要求，犬應符合國家實驗動物標準Ⅰ級及其以上等級要求。如果使用麻醉動物，應注意麻醉藥物和麻醉深度的選擇。
② 常用的離體試驗系統(tǒng)
離體系統(tǒng)可用于支持性研究（如，研究受試物的活性特點，研究在體試驗觀察到的藥理作用的發(fā)生機理）。常用離體試驗系統(tǒng)主要包括：離體器官和組織、細胞、亞細胞器、受體、離子通道和酶等。
（3）樣本數(shù)和對照
為了對試驗數(shù)據(jù)進行科學和有意義的解釋，一般藥理學試驗動物數(shù)和離體樣本數(shù)應十分充分。每組小鼠和大鼠數(shù)一般不少于10只，犬一般不少于6只。
試驗設計應考慮采用合理的空白、陰性對照，必要時還應設陽性對照。
（4）給藥途徑
給藥途徑與臨床擬用途徑一致。如采用不同的給藥途徑，應說明理由。
（5）劑量或濃度
在體研究：在體的一般藥理學研究應盡量確定不良作用的量效關系和時效關系（如：不良反應的發(fā)作和反應時間），至少應設三個劑量組。低劑量組應相當于主要藥效學的有效劑量，高劑量應高于主要藥效學的高劑量，以不產(chǎn)生嚴重毒性反應為限。
離體研究：離體研究應盡量確定受試物的量效關系。受試物的上限濃度盡可能不影響試驗系統(tǒng)的理化性質(zhì)和其他影響評價的特殊因素。
（6）給藥次數(shù)和測量時間
一般應采用單次給藥。如果受試藥物的藥理作用僅在治療一段時間后才出現(xiàn)，或者多次給藥非臨床研究和臨床試驗結(jié)果出現(xiàn)安全性問題時，應根據(jù)這些作用合理設計一般藥理學研究的給藥次數(shù)。應根據(jù)受試物的藥效學和藥代動力學特性，選擇檢測一般藥理學參數(shù)的時間點。
（7）觀察指標
根據(jù)組織系統(tǒng)與生命功能的重要性，可選用相關組織系統(tǒng)進行一般藥理學研究。一般藥理學研究的目的在于研究受試物對生命功能的影響。心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)是維持生命的重要系統(tǒng)，臨床前一般藥理學試驗必須完成對這些系統(tǒng)的一般觀察。當其他非臨床試驗及臨床試驗中觀察到或推測到對人和動物可能產(chǎn)生某些不良反應時，應進一步追加對前面重要系統(tǒng)的深入研究或?qū)ζ渌M織系統(tǒng)的研究，并在申請生產(chǎn)許可之前完成。
① 一般藥理學的必須觀察指標——對重要生命功能系統(tǒng)的一般藥理學研究
根據(jù)對生命功能的重要性，觀察受試物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的影響。
1）中樞神經(jīng)系統(tǒng) 直接觀察給藥后動物的一般行為表現(xiàn)、姿勢、步態(tài)，有無流涎、肌顫及瞳孔變化等；定性定量評價給藥后動物的自發(fā)活動及機體協(xié)調(diào)能力，觀察藥物與睡眠閾劑量和閾下劑量戊巴比妥鈉是否具有協(xié)同作用。如出現(xiàn)明顯的中樞興奮、抑制或其他中樞系統(tǒng)反應時，應進行相應的整體或離體的進一步研究。
2）心血管系統(tǒng) 測定并記錄給藥前后血壓（包括收縮壓、舒張壓和平均壓）、心電圖（包括QT間期、PR間期、QRS波、ST段和T波等）和心率的變化。治療劑量出現(xiàn)血壓或心電圖改變時，應進行相應整體或離體的進一步研究。
3）呼吸系統(tǒng) 測定并記錄給藥前后的呼吸頻率、節(jié)律和呼吸深度。治療劑量出現(xiàn)明顯的呼吸興奮或抑制時，應進行相應整體或離體進一步研究。
② 一般藥理學研究的其他觀察指標——追加或補充的安全性藥理學研究
根據(jù)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的一般觀察及臨床研究、離體和在體試驗或文獻等，預知受試物可能產(chǎn)生某些不良反應時，應適當選擇追加和補充一般藥理學試驗研究內(nèi)容，以進一步闡明產(chǎn)生這些不良反應的可能原因。

下述研究項目無需一一進行研究，應在綜合研究非臨床和臨床資料的基礎上，根據(jù)具體實際選擇相應的研究項目。

1）追加的安全性藥理學研究
中樞神經(jīng)系統(tǒng)：觀察藥物對行為藥理、學習記憶、神經(jīng)生化、視覺、聽覺和/或電生理等的影響
心血管系統(tǒng)：觀察藥物對心輸出量、心肌收縮作用、血管阻力等心血管功能的影響，并探討其作用機制。
呼吸系統(tǒng)：觀察藥物對氣道阻力、肺動脈壓力、血氣分析、血液PH值等的影響。
2）補充的安全性藥理學研究
泌尿系統(tǒng)：觀察藥物對腎功能的影響，如對尿量、比重、滲透壓、PH、電解質(zhì)平衡、蛋白質(zhì)，細胞和血生化(如尿素氮、肌酐、蛋白質(zhì))等指標的檢測。
自主神經(jīng)系統(tǒng)：觀察藥物對自主神經(jīng)系統(tǒng)的影響，如與自主神經(jīng)系統(tǒng)有關受體的結(jié)合，體內(nèi)或體外對激動劑或拮抗劑的功能反應，對自主神經(jīng)的直接刺激作用和對心血管反應、壓力反射和心率的影響。
胃腸系統(tǒng)：觀察藥物對胃腸系統(tǒng)的影響，如胃液分泌量和PH、胃腸損傷、膽汁分泌、體內(nèi)運轉(zhuǎn)時間、體外回腸收縮的測定。
其它器官系統(tǒng)：當出于對安全性的關注時，在其它有關研究中尚未研究藥物對下列器官系統(tǒng)的影響，如潛在的依賴性、骨骼肌、免疫和內(nèi)分泌功能等的影響，則應考慮藥物對這方面的影響。

（8）結(jié)果及分析
應根據(jù)詳細的試驗記錄，對結(jié)果進行定量和定性統(tǒng)計分析，說明具體的統(tǒng)計方法和選擇理由，同時應注意對個體試驗結(jié)果的評價。根據(jù)統(tǒng)計結(jié)果，分析受試物的一般藥理作用，結(jié)合其他的安全性試驗、有效性試驗及質(zhì)量可控性試驗結(jié)果，權(quán)衡利弊，分析受試物的開發(fā)前景。

參 考 文 獻

1、鄭筱萸．國家藥品監(jiān)督管理局 藥品注冊管理辦法 (試行)，附件一：中藥、天然藥物注冊分類及申報資料要求 2002年12月。
2、中華人民共和國衛(wèi)生部藥政管理局．中藥新藥研究指南（藥學 藥理學 毒理學）1994年。
3、國家藥品監(jiān)督管理局 中藥新藥研究技術(shù)要求 1999年11月 22~26;40--。
4、陳奇主編．中藥藥理研究方法學．人民衛(wèi)生出版社，1993.9。
5、李儀奎主編．中藥藥理實驗方法學。上海科學技術(shù)出版社，1991，6。
6、徐叔云等主編．藥理實驗方法學。人民衛(wèi)生出版社，第二版 1991，11; 第三版 2002,1月。
7、王北嬰 李儀奎主編。中藥新藥研制開發(fā)技術(shù)與方法 上海科學技術(shù)出版社, 2001年12月。
8、李儀奎．中藥血清藥理學實驗方法的若干問題，中藥新藥與臨床藥理 1999，10(2)：95。
9、周明眉等．中藥血清藥理學的方法學研究——采血時間的確定及時效關系研究 中藥藥理與臨床 1999；15(1)：43
10、劉錫玖，孫瑞元．新藥申報技術(shù)資料中的毒性試驗及劑量呼應的若干問題，中藥新藥雜志，94，3（1）：58
11、國家藥品監(jiān)督管理局 中藥、天然藥物一般藥理學研究技術(shù)指導原則（討論稿）2004年3月18日