[摘要] 目的:總結影響黃酮苷類藥物口服吸收的因素,以期為提高黃酮苷類藥物的口服生物利用度提供理論依據。方法:從黃酮苷類藥物口服吸收的各種途徑包括被動擴散吸收,主動轉運,存在于腸壁細胞的外排轉運蛋白對黃酮苷類藥物的腸分泌和外排作用,胃腸道內存在的酶或菌群對黃酮苷類藥物的代謝作用進行了分析"結果:黃酮苷類藥物被動擴散吸收較差,Na+2葡萄糖共轉運載體對其吸收有一定的主動轉運作用;P2糖蛋白和多藥耐藥相關蛋白對某些黃酮苷類藥物有腸細胞外排作用;胃腸道內存在的酶或菌群的代謝往往能促進黃酮苷類藥物的吸收"結論:黃酮苷類藥物口服吸收受到多種途徑的影響。

[關鍵詞] 黃酮苷;被動擴散;Na+2葡萄糖共轉運載體;外排轉運蛋白;菌群代謝

某些黃酮苷類藥物存在生物利用度低的現象,如銀杏黃酮、水飛薊素、燈盞花素等"文獻報道燈盞花素普通片口服生物利用度極低,只有(0.40?0.19)%[1]"而藥物的口服生物利用度與其在胃腸道的口服吸收途徑有密切關系,因此本研究從胃腸吸收機制角度對影響黃酮苷類藥物口服吸收的因素進行了綜述,以期為提高黃酮苷類藥物的口服生物利用度提供理論依據"

1 被動擴散吸收

一般來講藥物的相對分子質量低于350,具有一定的水溶性,適于胞間擴散;同時又要具有一定的脂溶性易于被動跨胞吸收"而一些黃酮苷類藥物水溶性和脂溶性都較差,藥物在胃腸道轉運時間內不溶解,大部分將隨糞便消除"通常認為完整的黃酮苷類很難通過小腸被動吸收,其中分子結構中多元羥基的存在(如氫鍵結合)是造成被動擴散吸收較差的原因"2 Na+2葡萄糖共轉運載體對黃酮苷類的主動轉運作用由于黃酮苷類分子結構中含有葡萄糖基,因此黃酮苷類的吸收有可能會受到Na+2葡糖共轉運載體(Na+2gluco cotransporter,SGLTs)的主動轉運作用,該類載體能偶連葡萄糖直接沿著Na+電化學梯度攝入細胞,需要Na+2K+ ATP酶的參與"人類主要有SGLT1和SGLT2,而SGLT1在人類和兔!鼠內小腸上皮細胞的紋狀緣均有存在"文獻報道SGLT1具有黃酮葡糖苷類轉運活性"例如槲皮素葡糖苷類親水性太強,不能被動擴散入生物膜,但是槲皮素23,4.2葡糖苷!槲皮素24.2葡糖苷比其他槲皮素苷類吸收要好得多,原因在于它們受到了SGLT1的主動轉運作用"另外藥物分子中連接的糖基的類型和位置會影響藥物與SGLT1的結合,從而影響藥物吸收速率和程度[2.3]"

3 外排轉運蛋白的腸分泌和外排作用

近年來人們越來越注重在細胞分子水平上研究影響藥物吸收的因素,其中存在胃腸細胞部位的/藥物溢出泵0也就是外排轉運蛋白對藥物吸收的影響日益受到人們的重視藥物生物利用度低,過去多認為是由吸收差造成的,但后來發現,很多吸收完全的藥物生物利用度仍然很低,研究表明腸細胞在吸收藥物的同時,腸細胞上的某些蛋白也不斷地將已吸收的藥物或藥物的代謝物外泌回腸腔,故這些蛋白被稱為外排轉運蛋白"已報道的外排轉運蛋白有以下5種:P2糖蛋白(P2gp),多藥耐藥相關蛋白(MRP),有機陰離子轉運載體(OAT),有機陽離子轉運載體(OCT),陽離子交換載體(OET)"其中P2gp和多藥耐藥相關蛋白家族中的MRP2是對藥物吸收和排泄過程影響較大的兩種外排轉運蛋白[4]"

3.1 P2糖蛋白的影響

　　P2gp是由多藥耐藥蛋白基因編碼的跨膜蛋白質"目前認為P2gp是一個ATP依賴性藥物外排泵,能利用ATP水解釋放的能量主動將疏水親脂性藥物轉運至細胞外,使細胞內藥物濃度下降,因而在其底物吸收!分布和排泄等藥動學過程中發揮著重要作用"P2gp在小腸上皮細胞!肝膽管!腎小管及血腦屏障均有表達,它在正常組織的過度表達往往使底物的吸收和表觀分布容積減小,生物利用度降低;而當P2gp被抑制時,其底物的吸收就會增加"P2gp的特異性不高,可識別和轉運在結構!化學性質和藥理學特性等方面均不同的廣泛的化合物[5]"近來研究表明某些黃酮類可與P2gp的核苷結合位作用,抑制P2gp的ATP酶活性,阻斷P2gp介導的經腸分泌,從而促進相應P2gp底物的吸收"如槲皮素具有逆轉腫瘤多藥耐藥性的作用[6]"LoYL等[7]應用大鼠外翻腸囊模型,發現用含有櫪精和黃酮的鼠料預處理腸囊后,抗腫瘤藥依托泊苷(具有P2gp多藥耐藥性)的吸收顯著得到提高"這啟示我們某些黃酮苷類也可能是P2gp底物,因而也會受到P2gp的腸分泌和外排作用"如果黃酮苷類與P2gp的底物或抑制劑聯合應用,其口服吸收也有望增加"P2gp抑制劑應用較多的主要為環孢霉素A和維拉帕米,而它們對人體均有一定的影響"近來報道某些表面活性劑如聚山梨酯280等與P2gp也具有一定的結合作用[7]"如果將其用于受到P2gp作用的黃酮苷類藥物的制劑中,則有望促進這些藥物的口服吸收"

3.2 多藥耐藥相關蛋白MRP2

MRP是一種與ATP結合的磷酸化糖蛋白,MRP2是其中的一個成員"MRP2與P2gp在結構和功能上有許多相似處,均為能量依賴性藥泵,在腸道分泌許多藥物或它們代謝物的過程中起著重要作用"MRP2既轉運疏水非電化合物也轉運水溶性陰離子化合物如與谷胱甘肽!葡糖醛酸或硫酸鹽結合的物質或非結合型有機

陰離子化合物"胡明等[8]應用Caco22細胞模型及大鼠在體腸灌流模型研究了芹素(apigenin)和染料木黃酮(genistein)的吸收和代謝過程,首次證明MRP2參予了黃酮親水性相結合物葡糖醛酸代謝物和硫酸代謝物在腸細胞中的外排"MRP2在空腸段表達最高,而在遠端回腸表達最低"在大鼠灌流實驗中,從鼠小腸不同部位灌流液中回收的染料木黃酮相結合型代謝物的量具有部位依賴性,在空腸最高,其次是十二指腸,遠端回腸,而結腸中沒有"實驗表明相代謝物的量與這一部位MRP2表達的高低呈正相關"因此某些黃酮葡糖醛酸苷類如燈盞花素等,在吸收過程中就很有可能受到MRP2的腸分泌和外排作用,從而導致吸收量減少,生物利用度降低"某些化合物可逆轉MRP2介導的腸分泌和外排作用"其中丁硫氨酸亞砜氨以及白三烯系列化合物均可有效的抑制MRP2介導的腸分泌和外排作用"實驗表明白三烯C4(leukotrineC4)可顯著抑制葡糖醛酸結合物以及硫酸結合物的外排[9]"其他藥物如利尿酸!丙磺舒!硝基咪唑類!VK3!撲熱息痛等均具逆轉MRP家族的作用[10]"對外排蛋白MRP2的抑制劑或逆轉劑的構效關系或逆轉機制進行研究,開發對正常組織無毒或低毒!可用于臨床的化合物,與受到MRP2作用的黃酮苷類藥物合并應用,可有望提高黃酮苷類藥物的口服生物利用度"

4 胃腸道酶和菌群代謝對黃酮苷類吸收的影響

胃腸道內某些酶類!菌群對藥物的吸收均存在不同程度的影響"如染料木黃酮的生物利用度低,原因不在于它的吸收不好,而是在腸內存在廣泛的相代謝,其中包括受到腸內細菌產生的酶的代謝,以及相繼的代謝物隨外排轉運蛋白又回到腸腔的分泌過程"因此有人認為腸壁外泌及胃腸代謝作用也屬于藥物的一種首過效應[11]"黃酮苷類在胃腸道的代謝可分兩種,一種是腸細胞內或腸腔存在的酶的代謝"轉運入腸細胞的葡糖苷類可被胞內的B2葡糖酶水解為苷元,苷元與葡糖醛酸或硫酸結合為相代謝物的形式,而這些代謝物往往又是外排轉運蛋白P2gp與MRP2等的底物,容易被分泌回腸腔,造成藥物的生物利用度降低[11]"近來報道在小腸上段腸黏膜上存在乳糖根皮苷水解酶,它可將黃酮苷類水解為苷元,由于苷元脂溶性增加,易于吸收,從而可促進黃酮苷類的吸收[12]"另一種代謝就是腸道菌群對黃酮苷類的代謝"某些黃酮苷類在小腸難以吸收但可以在結腸水解為苷元以后吸收"如大豆異黃酮的吸收存在兩種途徑,一是在小腸直接吸收,另一種途徑就是在結腸水解為苷元的形式吸收,研究認為結腸是決定大豆異黃酮生物利用度的主要部位[13]"有人[3]研究了芹素和染料木黃酮的吸收和代謝過程,文章數據表明結合型化合物難以透過腸壁吸收,但有望通過結腸中的菌群將其轉化為苷元的形式再吸收"在Caco22細胞實驗中表明黃酮類的親脂性和對脂質細胞膜的親和性與它們的吸收存在很好的相關性,而苷類與苷元相比在以上兩個方面都比較差"結腸細菌產生糖苷酶!葡糖苷酸酶以及硫酸酯酶,這些酶可脫除黃酮苷的糖部分!葡萄苷酸以及硫酸鹽,生成苷元由于苷元的脂溶性和分子空間結構較小,使得苷元可被小腸壁上的絨毛上皮細胞被動擴散直接吸收"