摘 要：心肌缺血通常導致一系列的代謝變化，通過改善缺血心肌的代謝和心肌功能，可治療缺血性心臟病。論文對代謝性治療藥物雷諾嗪抗心絞痛的作用機制及臨床應用進行綜述。
關鍵詞：心肌缺血；心肌代謝；代謝性治療藥物；雷諾嗪；心絞痛
心絞痛是冠心病中常見的癥狀，已嚴重威脅到人類的身心健康，隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，其發病率呈逐年上升趨勢。據報道，美國約有720萬人患有心絞痛，并且以每年35萬人的速度遞增，因本病而死亡的人數高達50余萬，占人口死亡總數的1/3～1/2，占心臟病死亡總數的50%～75%。近年來，中國心絞痛的發病率逐年增高。以發病率居全國首位的北京為例，20世紀70年代心絞痛的病死率為2.17/10000,20世紀80年代為6.2/10 000。目前仍呈上升趨勢，已接近歐美國家水平[1]。
心絞痛的發作是由于冠狀動脈發生病變，包括器質性和功能性病變，使心肌暫時的急劇性缺血或缺氧，從而導致心肌供血與需求之間平衡失調，造成心肌損傷，這是冠心病的常見癥狀。治療心絞痛的合理途徑是增加心肌供氧或降低耗氧，增加冠脈流量或降低心肌機能或兩者兼顧。目前，已知有效的抗心絞痛藥物主要是通過增加心肌供氧量或降低心肌耗氧量而達到緩解和治療的目的[1]。這些藥物包括硝酸酯類、β-腎上腺素能受體阻滯劑、鈣通道頡頏劑等，這些藥物都是通過減慢心率，降低血壓或削弱心臟泵血功能，從而使心臟做功減少以緩解心絞痛癥狀，但同時對已經衰竭的心臟功能也會產生進一步損害。因此，研究人員一直致力于尋找其他更有效且副作用小的途徑來改善心肌缺血，代謝途徑治療便是應運而生且理論上可行的新手段。
雷諾嗪是一種新型的代謝調節劑和選擇性的抗心絞痛藥，在國外已經完成用于穩定型心絞痛治療的三期臨床試驗。開發商CVTherapeutieS公司2005年4月18日稱將于2005年第3季度向FDA提出雷諾嗪的修正新藥申請[2]。2006年1月31日獲FDA批準，現在國外業已上市，但目前國內尚未上市和進口該藥。雷諾嗪是一種新化學實體化合物，為10年來FDA批準的首個治療慢性心絞痛藥物。其商品名RanexaTM，分子式為C24H33N3O4，分子質量427.54。雷諾嗪化學名稱為(±)-N-(2,6-二甲基苯基)-4-[2-羥基-3-(2-甲氧苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺。結構式如下[3]。據美學者推測，在未來的20年內，雷諾嗪可能成為治療心絞痛的首選藥物。我國已有制藥公司對雷諾嗪進行仿制，且已進入臨床試驗階段。
1 心臟能量代謝
ATP是心臟利用能量的主要物質，它源于心臟對多種供能物質的代謝，主要包括食物中的脂肪酸(FA)和糖類，也包括體內代謝物質如乳酸、丙酮酸、酮體等。在正常心肌的能量供應中，FAβ-氧化占60%～70%，葡萄糖氧化占20%～30%，糖酵解占5%～10%。一般情況下，FA和葡萄糖都能代謝成為乙酰CoA，在線粒體中進行三羧酸循環和氧化磷酸化產生ATP。缺血時，丙酮酸脫氫酶(PDH)活性降低，FA氧化增加，而葡萄糖氧化減少，氧利用率下降。同時葡萄糖的中間代謝產物乳酸、H＋蓄積和Ca2＋超載引起線粒體腫脹，導致細胞內酸中毒和損害，使心肌工作效率降低，并且耗能增加。FA氧化中間產物蓄積可降低室性心律失常閾值[4]，致使心室舒張功能障礙[5]。
心肌在缺血情況下利用FA氧化作為其主要能量來源，一旦該來源受到脂肪酸氧化抑制劑(pFOX)的影響而減少，就會使另一能量來源葡萄糖氧化增加，由于葡萄糖氧化每一單位的氧產生的能量比FA氧化高，使得在可利用氧相同的條件下，心臟做功更多。
2 雷諾嗪可能的藥理作用機制
到目前為止，雷諾嗪的作用機制還不完全清楚，也未確定其具體的目標酶。目前認為，雷諾嗪是部分脂肪酸氧化抑制劑(pFOX)。其作用機制不同于傳統的抗心絞痛藥，不是通過降低心率或血壓直接減少心臟做功，而是通過優化心肌能量供應的代謝而發揮作用[6]，即雷諾嗪通過直接抑制脂肪酸β氧化酶，降低心肌內脂肪酸氧化的速度，減少脂肪酸β-氧化，進而活化丙酮酸脫氫酶(PDH)，加快葡萄糖和乳酸氧化的速度，增加葡萄糖氧化，幫助維持缺血時正常的pH和改善缺血時心肌的收縮功能，且對心率、冠脈血流和動脈血壓無影響，能有效地緩解心絞痛，且不改變藥物的其他動力學參數[7-9]。由它介導的代謝底物的轉化，使心肌細胞的需氧量減少而不減少做功，這種轉化還維持心肌局部缺血時糖酵解到葡萄糖氧化的偶聯，從而減少組織酸中毒[10]。
3 臨床應用和試驗研究
3.1 藥理學及藥代動力學
3.1.1 抗心絞痛 傳統抗心絞痛藥通過降低心率和血壓而減少ATP的使用，或增加冠狀動脈的血流而增加ATP的需氧性制造而改善癥狀。雷諾嗪通過部分脂肪酸氧化抑制作用(pFOX)，增加缺血心肌ATP的產生，其抗心絞痛的作用機制與傳統藥物不同。
在一項研究中，麻醉犬于電心臟起搏(200次/min)期間行2min冠脈結扎，導致ST-T波上抬，口服或十二指腸內給予雷諾嗪(10、30、50 mg/kg)或阿替洛爾(10mg/kg)均使其顯著降低[11]，雷諾嗪的抗心絞痛作用持續3h而不引起血流動力學的任何變化，而阿替洛爾卻伴有或多或少舒張壓和HR的降低。麻醉鼠口服雷諾嗪(10、30、50mg/kg)，劑量依賴性地降低由腎上腺素(0.3 μg/kg)誘導的ST-T波上抬，但不阻止血管加壓素(0.2IU/kg)誘導的ST段壓低。這些結果表明，雷諾嗪對不同試驗模型的動物都具有抗心絞痛作用，且不產生任何直接的血流動力學影響。與受體阻滯劑阿替洛爾比較，本品能引起運動持續時間顯著延長；與安慰劑相比，本品與阿替洛爾相似，還能顯著延遲心絞痛的發作。
雷諾嗪在大鼠體內的藥代動力學具有明顯的性別差異[8,12-13]：口服雷諾嗪后雌性大鼠的tl/2和AUC分別是雄性大鼠的4倍和3倍，同樣雌性大鼠膽汁、尿液和糞便中的藥物濃度要遠高于雄性大鼠，這說明雌性大鼠在體內的消除能力要較雄性大鼠弱。另一項研究表明，造成雷諾嗪在雌雄大鼠體內的代謝具有顯著性差異的主要原因是CYP3A酶在大鼠肝微粒體具有性別差異性[14]。在雷諾嗪對大鼠的長期毒性試驗中，雷諾嗪對大鼠反復給藥的安全劑量為150mg/kg[15]。Wang T X等[11]研究表明，其對大鼠的抗心絞痛有效劑量為30mg/kg，這表明其安全范圍為同種動物有效劑量的5倍。雷諾嗪在較高劑量(400mg/kg)下對動物產生的毒性反應主要為短時的神經系統毒性，對動物生長、肝腎功能和脂代謝具有可逆性影響[15]。反之，在肝功能有一定損傷的情況下，亦會影響雷諾嗪在體內的吸收[16]。RousseauMF等發現雷諾嗪延長運動時間，減輕運動所致心肌缺血和心絞痛，其效果等于或優于阿替洛爾而無其降低血壓、心率及血壓心率乘積作用，顯示出較好的抗心絞痛效果[6,17]。
3.1.2 充血性心力衰竭 近來充血性心力衰竭(CHF)被認為是關于心肌和外周肌肉受損的復雜代謝綜合征，改善心肌代謝治療也成為一項治療研究熱點。
Sabbah HN等[18]發現雷諾嗪通過優化心肌能量代謝可提高犬慢性心力衰竭模型的心臟收縮功能，但無直接正性肌力作用。Chandler MP等[19]短期應用雷諾嗪治療犬慢性心力衰竭，能使犬左心室機能增加而不改變心肌氧耗(MVO2)。相比之下，多巴酚丁胺則顯著增加MVO2，而并不提高左心室工作效率。還有研究表明，雷諾嗪可改善心梗患者梗塞區周圍局部缺血心肌的舒張功能[20]，表明該藥有希望用于急性心梗并發心衰的治療。
3.1.3 抗心律失常作用 雷諾嗪能適度延長復極、APD間期而沒有T波高尖傾向，它的QT間期延長效應較目前臨床常用的抗心律失常藥鹽酸胺碘酮還小[21]。與其他傳統Ⅲ類抗心律失常藥物比較，雷諾嗪有減輕致T波高尖效應，具有防止抗心律失常藥物致心律失常效應。因此，雷諾嗪可有較好抗心律失常臨床應用前景。
3.1.4 心肌保護作用 對心肌的保護作用從20世紀90年代初就陸續有相關研究報道。ClarkeB[22]等應用天竺鼠L.angendarff模型在缺血前20min給予雷諾嗪持續灌注，能顯著減少乳酸鹽、LDH和CK的釋放。ZacharvwskiK等研究大鼠冠狀動脈左前降支缺血再灌注模型，發現與生理鹽水對照組相比，雷諾嗪能顯著降低心肌梗死面積和肌鈣蛋白T的釋放[23]。
總之，雷諾嗪能相對增加葡萄糖代謝，關閉ATP依賴鉀通道(可引起預處理效應)，降低氧耗，可從源頭上防止缺血缺氧[24]。在動物試驗方面已有肯定心肌保護效用。
3.2 不良反應
雷諾嗪在Ⅲ期臨床試驗中最常見的不良反應是頭痛、眩暈、疲乏、便秘。肝功、腎功及其他檢查未發現明顯異常，對心率和血壓均無影響。
4 結語
綜上所述，雷諾嗪是抗心肌缺血代謝療法中的一種新藥，雖然其確切的作用機制目前仍不十分清楚，而且需較大劑量時才能達到有效藥物濃度，但試驗表明可有效治療心絞痛、心力衰竭。它能通過改善心肌能量代謝在細胞水平提供心肌保護作用，降低產生ATP的氧耗量，同時對心率、血壓及血流動力學不產生影響，另外還可防止由于乳酸堆積導致的酸中毒等，大大增強了使用安全性，并為臨床有效治療其他心血管疾病提供了新的方向。因此，雷諾嗪具有良好的應用前景。