摘　要：納米技術(shù)是在納米尺度下對物質(zhì)進(jìn)行制備、研究和工業(yè)化，以及利用納米尺度物質(zhì)進(jìn)行交叉研究和工業(yè)化的綜合性研究體系。中藥產(chǎn)生的藥理作用不完全歸功于該藥物特有的化學(xué)組成，還應(yīng)該與藥物的物理狀態(tài)(如顆粒大小)密切相關(guān)，通過將納米技術(shù)引入現(xiàn)代中藥的研究開發(fā)，可以擴(kuò)展中藥的理論和實踐研究，擴(kuò)大中藥的應(yīng)用范圍。通過對近年來納米技術(shù)在中藥研究中的應(yīng)用進(jìn)行綜述，介紹了納米技術(shù)應(yīng)用于中藥研究領(lǐng)域的發(fā)展?fàn)顩r，重點(diǎn)從納米中藥的特點(diǎn)、類型、制備技術(shù)、研究方向、研究中面臨的問題等方面進(jìn)行了系統(tǒng)論述。

關(guān)鍵詞：納米技術(shù)；中藥；納米粒；囊泡

納米技術(shù)(nano scale technology)是20世紀(jì)90年代出現(xiàn)的一門新興技術(shù)，它是在0.1 nm～100nm空間尺度內(nèi)研究物質(zhì)運(yùn)動規(guī)律和特性的科學(xué)技術(shù)。納米科技把物理學(xué)、化學(xué)、材料科學(xué)、信息科學(xué)及生命科學(xué)等多學(xué)科匯聚在一起，成為了學(xué)科交叉的新領(lǐng)域。這一個領(lǐng)域中，人們面對著若干不認(rèn)識的材料與器件，未知的新結(jié)構(gòu)和特性、新的現(xiàn)象和新規(guī)律，除了科學(xué)上的挑戰(zhàn)外，納米技術(shù)還被認(rèn)為是對21世紀(jì)產(chǎn)生一系列高技術(shù)的重要源頭之一。納米技術(shù)、信息技術(shù)和生物技術(shù)被世界各國列為21世紀(jì)的三大關(guān)鍵技術(shù)。國家中長期科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要中已把納米技術(shù)列入基礎(chǔ)研究的4項重大科學(xué)研究計劃之一，要求我們在納米技術(shù)的重要領(lǐng)域中實現(xiàn)創(chuàng)新性的突破。特別要強(qiáng)調(diào)的是在“十一五”期間，納米生物和醫(yī)學(xué)將成為“重中之重”的研究領(lǐng)域，將主要開展利用納米技術(shù)改善醫(yī)學(xué)診斷的成像技術(shù)，發(fā)展定向的可控釋藥物，認(rèn)識重大疾病或傳染病的發(fā)病機(jī)制[1]。

20世紀(jì)90年代，納米技術(shù)被應(yīng)用于中藥研究領(lǐng)域，徐輝碧等將納米技術(shù)應(yīng)用于中藥研究[2]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，普通的中藥牛黃在加工到納米級的水平時，具有極強(qiáng)的靶向性，而且產(chǎn)生了一些新的作用，并據(jù)此提出了“納米中藥”的概念，認(rèn)為納米中藥是指運(yùn)用納米技術(shù)制造的，粒徑小于100nm的中藥有效成分，有效部位、原藥及其復(fù)方制劑。一般認(rèn)為，它是中藥納米后的產(chǎn)物，不是一種新的藥物[3]。從此納米技術(shù)被深入應(yīng)用于中藥的研究，并隨著納米技術(shù)及中醫(yī)藥理論的不斷發(fā)展，納米技術(shù)在中藥領(lǐng)域的應(yīng)用受到更加廣泛的重視。

1　納米中藥的特點(diǎn)

當(dāng)物質(zhì)處于0.1 nm～100nm之間大小時就具有小尺寸效應(yīng)，表面與界面效應(yīng)，量子尺寸效應(yīng)以及宏觀離子隧道效應(yīng)，使得納米粒子具有常規(guī)粒子所不具備的許多特殊性質(zhì)[4]。同樣，與傳統(tǒng)中藥相比，納米中藥也表現(xiàn)出其突出的特點(diǎn)[5-6]。

1.1　納米中藥的生物利用度明顯提高，增強(qiáng)了原藥的功效，拓寬原藥的適應(yīng)性

納米中藥由于其大的比表面積和小尺寸使得藥物的溶解度增加，擴(kuò)大了藥物在體內(nèi)的分布，充分提高了藥物的生物利用度；納米技術(shù)加工中藥使細(xì)胞破壁，使更多的中藥有效成分被釋放出來有利于機(jī)體吸收，從而增強(qiáng)了原有藥物的功效，并有可能由于這些因素使藥物產(chǎn)生新的作用而拓寬藥物的適應(yīng)證。邊可君等[7]利用惰性氣氛的高能球磨裝置成功制備了納米石決明(平均粒徑100nm)并進(jìn)行了動物試驗，結(jié)果表明，納米石決明的生物利用度大大超過非納米石決明。

1.2　增強(qiáng)了靶向性，減少用藥量，節(jié)省中藥資源

藥物靶向性和控釋性傳遞長期以來一直是藥學(xué)研究領(lǐng)域的重要熱門課題。藥物靶向性是指藥物能選擇性的分布于作用對象，從而增強(qiáng)療效，減少用藥量。納米藥物控釋系統(tǒng)的出現(xiàn)使藥物靶向性得以實現(xiàn)。羅琥捷等[8]用魚腥草揮發(fā)油脂質(zhì)體肺靶向給藥后肺臟提取液抑菌圈直徑可達(dá)1.2mm。同時證明以逆相蒸發(fā)-攪拌超聲法制備魚腥草揮發(fā)油納米酰化磷脂脂質(zhì)體肺靶向效果優(yōu)于乳劑。

1.3　緩釋功能

采用納米技術(shù)將納米中藥和載體制成納米藥物緩釋系統(tǒng)能有效實現(xiàn)藥物的緩釋，張曉云等[9]用鬼臼毒素納米脂質(zhì)體和鬼臼毒素混懸液進(jìn)行抗腫瘤試驗，結(jié)果鬼臼毒素納米脂質(zhì)體和鬼臼毒素混懸液有抗肝癌作用，但在相同劑量下，鬼臼毒素納米脂質(zhì)體比鬼臼毒素混懸液抑瘤效果顯著。納米給藥系統(tǒng)(NDDS)因易被體內(nèi)免疫系統(tǒng)吞噬細(xì)胞識別和吞噬，多分布于RES相應(yīng)的器官中。但如果藥物的作用點(diǎn)在非RES器官時，則希望NDDS能在機(jī)體內(nèi)不被RES識別和吞噬，延長體內(nèi)循環(huán)時間，以增加在非RES器官中的分布，并通過表面修飾，可以減少RES對NDDS的吞噬，則可以延長藥物的作用時間[10]。

1.4　在增強(qiáng)中藥的原有功效的情況下，產(chǎn)生了新的功效

在藥物研究中，隨著納米技術(shù)的應(yīng)用，將由原來只注重化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性的構(gòu)效關(guān)系，擴(kuò)展到探討物理性狀、化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性三者之間的關(guān)系，從理論研究和技術(shù)應(yīng)用都可能產(chǎn)生重大的突破。中藥防病治病的物質(zhì)基礎(chǔ)來自于生物活性部位或活性化學(xué)組分。因此，醫(yī)藥學(xué)家的注意力主要集中在尋找具有各種生物活性的化合物上。但是，生物機(jī)體對藥物的吸收、分布、代謝和排泄是一個極其復(fù)雜的過程，中藥產(chǎn)生的藥理效應(yīng)不能唯一地歸功于該藥物特有的化學(xué)組成，還應(yīng)與藥物的物理狀態(tài)等密切相關(guān)。這就給人們一個啟示，改變藥物的物理狀態(tài)可能是新型藥物研制的一種有效方法[2]。

由于將中藥加工至納米尺度以后，使中藥材細(xì)胞內(nèi)原有不能被釋放出來的某些活性成分由于破壁而被釋放出來。這可能是納米中藥具有新功效的原因之一，同時，當(dāng)藥物顆粒尺寸達(dá)到納米級時，由于量子尺寸效應(yīng)和表面效應(yīng)，納米離子呈現(xiàn)出新奇的物理、化學(xué)和生物學(xué)特性，這也是納米中藥產(chǎn)生新的特性和功效的原因之一。徐輝碧等[5]將雄黃(主要含As2S2)、石決明制成了納米雄黃與納米石決明。并研究了不同粒徑的雄黃顆粒對ECV-304細(xì)胞存活率、凋亡的影響。結(jié)果表明，對應(yīng)粒徑≤100、150、200、500 nm的雄黃， 凋亡率分別為68.15%、49.62%、7.51%和5.21%。對納米石決明血清微量元素藥效學(xué)研究結(jié)果表明處于納米狀態(tài)( ≤100 nm)的石決明其性質(zhì)與微米粒徑比較有極顯著差異。

1.5　豐富中藥的劑型選擇，提升傳統(tǒng)給藥途徑

運(yùn)用納米技術(shù)將單味中藥、復(fù)方進(jìn)行納米程度處理，這樣可改變中藥傳統(tǒng)的加工方法，并可以通過給藥途徑、藥物作用方式、作用部位等方面的改變發(fā)揮出傳統(tǒng)中藥無法比擬的功效，納米中藥由于小的粒徑和大的選擇吸附能力，有了更強(qiáng)大的穿透能力，使更多納米中藥可以穿透皮膚屏障，進(jìn)入血液循環(huán)。如，楊柏燦等[11]將應(yīng)用乙醇滴入法所制備的納米馬錢子堿脂質(zhì)體凍干制劑與注射用水混合制備成納米馬錢子堿脂質(zhì)體噴霧制劑治療30例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者。結(jié)果顯效6例，有效18例，無效6例，總有效率80.0%。起效時間最快者在首次用藥后35min±10.8 min，疼痛最大程度緩解時間為2.5 h±0.3 h，療效持續(xù)時間為10.9 h±2.2h。證明納米馬錢子堿脂質(zhì)體噴霧制劑對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有鎮(zhèn)痛、消腫作用以及對局部皮膚無刺激性。

1.6　降低藥物的毒副作用

中藥納米微粒載體系統(tǒng)可以發(fā)揮靶向給藥，緩釋給藥，而且在提高藥效的同時能降低其毒副作用，如梅之南用雷公藤內(nèi)脂醇固體脂質(zhì)納米粒小鼠試驗，發(fā)現(xiàn)能降低雷公藤內(nèi)酯醇對肝臟的毒性作用[12]。

1.7　可作為生物大分子藥物的載體

中藥中富含各種有機(jī)成分，自身除了具有良好藥用作用外，還可以作為生物大分子藥物載體，在用藥過程中起到雙重作用。白及膠是從白及中提取的一種黏多糖，本身就是抗炎、抗腫瘤、促凝血的活性成分，白及微球就是以白及膠為囊材制成的肝動脈栓塞劑[13]

2　納米中藥的類型

2.1　納米藥物

納米藥物是針對組成中藥方劑的某味藥的有效部位或者是有效進(jìn)行納米級的加工處理所得到的藥物納米粒。其特點(diǎn)是破細(xì)胞，有利于藥物有效成分的吸收，提高了藥物的利用度，增強(qiáng)了原有功效，并可能產(chǎn)生新的功效。

2.2　藥物納米載體

目前研究最多的藥物納米載體有高分子材料NP(納米粒)，包括NS(納米球)、NC(納米囊)、SLN(固體酯質(zhì)納米粒)、MNP(磁性納米粒)、INP(免疫納米粒)、NPE(納米乳劑)、囊泡(niosome)。藥物納米載體特點(diǎn)是實現(xiàn)靶向給藥，提高口服給藥的生物利用度。緩釋藥物，降低藥物的毒副作用，改善藥物在體內(nèi)的分布。

3　納米中藥的制備技術(shù)

納米中藥的制備是將中藥的有效成分(單味或復(fù)方)以及藥用部位(礦物藥、植物藥、動物藥、菌物藥等原藥)加工成納米尺度的藥物納米粒或者和載體系統(tǒng)結(jié)合形成藥物納米載體系統(tǒng)。

將納米技術(shù)引入中藥的研究時，必須考慮中藥組方的多樣性，中藥成分的復(fù)雜性，例如，中藥單味藥可分為礦物藥、植物藥、動物藥和菌物藥等，中藥的有效部位和有效成分又包括無機(jī)化合物和有機(jī)化合物、水溶性成分和脂溶性成分等。因此，針對不同的藥物，在進(jìn)行納米化時必須采用不同的技術(shù)路線；此外，還必須考慮中藥的劑型。納米中藥與中藥制劑關(guān)系十分密切，如何在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下進(jìn)行納米中藥新制劑的研究，將中藥制成高效、速效、長效、劑量小、低毒、服用方便的現(xiàn)代制劑，也是進(jìn)行中藥納米化時必需考慮的問題[5]。

3.1　納米超微化技術(shù)

目前，主要側(cè)重于單味藥物的制備，且已經(jīng)有了專利產(chǎn)品，但是對于復(fù)方中藥有效成分的制備報道較少，可能與復(fù)方中藥有成分的復(fù)雜性和不穩(wěn)定性有關(guān)，這將是納米中藥研究的難點(diǎn)和突破點(diǎn)。常用納米藥物的制備技術(shù)有超聲噴霧法、氣流粉碎法、超臨界提取法、化學(xué)合成法，球磨法[14-18]。王曉波等用高能球磨機(jī)進(jìn)行高能球磨，用表面改性劑進(jìn)行表面活性改造，用熱重分析防止晶型轉(zhuǎn)變和分解；激光散射法進(jìn)行粒度分析；用電子顯微鏡對典型粉末的形狀進(jìn)行觀察，結(jié)果雄黃在空氣和氮?dú)庵械姆纸鉁囟然鞠嗤鶠?60℃。高能球磨中，除發(fā)生非晶態(tài)轉(zhuǎn)變外，沒有發(fā)生雄黃明顯的晶型轉(zhuǎn)變和分解；隨球磨時間延長，雄黃粉體晶粒迅速細(xì)化到納米量級，并有向非晶態(tài)轉(zhuǎn)變的趨勢。在含有活性劑的水中球磨可以得到粉末粒度分布均勻、細(xì)小的粉體，十二烷基磺酸鈉比十二烷基硫酸鈉有更好的分散效果；采用本試驗最佳球磨后，所得粉末中200nm顆粒的粉末可達(dá)85%以上，這些粉末是由更細(xì)小顆粒組成，即精細(xì)結(jié)構(gòu)為200 nm以下的細(xì)小晶粒和其周圍的非晶體。

3.2　納米包合技術(shù)

納米包合技術(shù)主要用于納米中藥給藥系統(tǒng)的制備。納米中藥給藥系統(tǒng)是指將藥物與藥物載體材料一起制成粒徑為1 nm～100nm的納米級藥物傳輸系統(tǒng)，包括NP、SLN、NL、NE等。由于納米中藥載體能夠有效的實現(xiàn)靶向性給藥，緩釋藥物，提高難溶性藥物與多肽類藥物的生物利用度，降低藥物的毒副作用等，所以，是比較理想的納米中藥制備和給藥方法。

由于中藥種類多，成分復(fù)雜，單味藥物可能同時含有機(jī)酸、鞣質(zhì)、甙及生物堿等成分，復(fù)方有效成分就更為復(fù)雜，所以在制備過程中對載體材料的選擇和不同制備方法的應(yīng)用就值得重視，同時載體材料本身的性質(zhì)也是一個重要的影響因素，要避免載體與藥物本身的藥理、化學(xué)作用而改變或降解藥物的有效成分，同時要確保載體的生物相容性、靶向性、緩釋功能、無毒和包封率等。

目前常用的高分子材料有淀粉及其衍生物、明膠、海藻酸鹽、蛋白質(zhì)、聚酯類、殼聚糖及其衍生物等。

常用的制備技術(shù)有乳化聚合法、高壓乳勻法、聚合物分散法等。

4　納米技術(shù)應(yīng)用于中藥研究中的幾個新思路

4.1　采用納米技術(shù)提取中藥有效成分

中藥有動物類、礦物類、植物類、菌類等幾千種，單味藥物就其藥用有效成分就很復(fù)雜，如何快速有效的提取藥物中的藥用有效成分，是長期以來困擾中藥業(yè)發(fā)展的一個重要問題。納米技術(shù)的應(yīng)用不但能夠使藥物達(dá)到破細(xì)胞水平，使藥物有效成分溶出，提高生物利用度，而且有利于中藥有效成分的提取，為中藥部分有效成分的提取、定量、定性、分析提供標(biāo)準(zhǔn)和依據(jù)[19]。李靜等運(yùn)用磁性納米微粒(magneticnanometer particle，MNP)經(jīng)過表面修飾，連接NH2集團(tuán)作為分離器(MNP-NH2)，用于人參、黃芪、當(dāng)歸、靈芝、巴西蘑菇等生物樣品中蛋白質(zhì)的提取，結(jié)果具有一定的提取效果，其分離作用與MNP-NH2的劑量有關(guān)。其他研究成果也表明，在納米微粒表面修飾連接氨基，經(jīng)過磁化，可將結(jié)合在磁性微粒上的蛋白質(zhì)分離出來[20-21]。

4.2　采用納米載藥系統(tǒng)能有效的保護(hù)中藥有效成分，避免藥用成分散失

揮發(fā)油是許多中藥的有效成分，在傳統(tǒng)中藥制劑過程中易于揮發(fā)、散失，而使藥效降低，采用納米劑型可以有效避免揮發(fā)油的散失。楊凱亮等采用熔融超聲—低溫固化法制備莪術(shù)油納米脂質(zhì)載體系統(tǒng)，制得納米粒平均粒徑為82.26nm±3.63nm，其包封率為94.95%±1.87%，證明該法應(yīng)用于莪術(shù)油等揮發(fā)油類藥物納米分散給藥系統(tǒng)的制備是可行的，而且其對小鼠H-22肉瘤株有顯著效果[22]。

4.3　應(yīng)用納米制劑經(jīng)過腧穴給藥，賦予中醫(yī)腧穴治療的新意義

傳統(tǒng)中醫(yī)針灸治療中通過穴位給藥，利用經(jīng)絡(luò)的傳導(dǎo)功能，傳輸藥物的治療作用，臨床實踐證明是非常有效的，并長期以來受到人們的廣泛重視和應(yīng)用。但是傳統(tǒng)穴位給藥的劑型簡單，盡管有一定的中藥“歸經(jīng)”效果，即“靶向性”，卻缺乏長效、緩釋作用，設(shè)想用納米技術(shù)結(jié)合中藥歸經(jīng)理論、經(jīng)絡(luò)傳導(dǎo)的研究，充分發(fā)揮納米藥物的長效、緩釋、靶向等良好的特性，會賦予中醫(yī)腧穴治療新的價值和意義，也有可能有助于中醫(yī)經(jīng)絡(luò)的生理及病理實質(zhì)的研究，進(jìn)一步為中藥歸經(jīng)理論提供更加可信的科學(xué)依據(jù)。

4.4　應(yīng)用納米中藥治療一些對人類危害大的疾病有良好的前景

Wang ZY等[23]利用溶膠-凝膠法將傳統(tǒng)的中藥As2O3制備成As2O3納米粒，體外細(xì)胞試驗表明，與傳統(tǒng)的As2O3溶液相比，As2O3納米粒可對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生更強(qiáng)的細(xì)胞毒作用。

5　納米中藥研究中面臨的主要問題

5.1　納米藥物與中醫(yī)理論的相互關(guān)系問題

納米中藥由于其小尺寸效應(yīng)、量子效應(yīng)和巨大的比面積效應(yīng)，從而賦予了納米藥物較傳統(tǒng)藥物有了更加顯著的功效，甚至產(chǎn)生新的更加神奇的作用，這給傳統(tǒng)中醫(yī)理論和中藥理論提出了新挑戰(zhàn)，中藥長期以來在實踐用藥過程中形成了在中醫(yī)理論指導(dǎo)下的獨(dú)具特色的用藥方法和理論體系，如何解決納米技術(shù)應(yīng)用到中藥后的理論問題，還需要一個漫長的基礎(chǔ)研究過程。

5.2　納米制藥與中藥成分的復(fù)雜性問題

中藥單味藥物就是一個復(fù)雜的藥物集合體，傳統(tǒng)中藥復(fù)方更是由于其嚴(yán)密的藥物配伍和藥物間的協(xié)同作用而發(fā)揮出神奇的藥效，幾千年來一直深受人們重視，尤其是中藥復(fù)方經(jīng)過傳統(tǒng)的煎煮或其他炮制方法處理以后作用又有了顯著的變化，甚至產(chǎn)生一些截然不同的藥效，這就給納米中藥研究提出了一個非常嚴(yán)峻的問題。尤其在納米藥物載體的選擇上有了更加苛刻的要求，在中藥納米載藥系統(tǒng)的制備方法和材料選擇上，既要注意材料的穩(wěn)定性又要處理好載體與藥物之間可能發(fā)生的化學(xué)作用，還要注意制備過程中藥物的變性、降解等問題，以免中藥有效成分的散失從而降低原藥的功效，甚至產(chǎn)生毒性。

5.4　納米中藥的藥代動力學(xué)問題

納米中藥復(fù)方成分復(fù)雜，干擾因素多，難以用常規(guī)的血藥濃度的方法測定其藥代參數(shù)。目前廣泛采用的有藥理效應(yīng)法和微生物指標(biāo)法[24]。藥理效應(yīng)法是以藥物的效應(yīng)強(qiáng)度，包括量效關(guān)系，時效關(guān)系為基礎(chǔ)的研究藥代動力學(xué)的方法。該法已越來越廣泛地用于納米中藥及其復(fù)方，尤其是有效成分不明的中草藥藥代動力學(xué)研究。薛焰等[25]用藥理效應(yīng)法測定藥動學(xué)，比較了超細(xì)粉馬錢子和普通粉馬錢子的藥動學(xué)參數(shù)。微生物指標(biāo)法的原理主要是含有試驗菌株的瓊脂平板中抗菌藥擴(kuò)散產(chǎn)生的抑菌圈直徑大小與抗菌藥濃度的對數(shù)呈線性關(guān)系。選擇適宜的敏感菌株測定體液中抗菌中草藥的濃度，然后按照藥代動力學(xué)原理確定房室模型，并計算其藥代動力學(xué)參數(shù)。

5.5　納米中藥的毒副作用問題

納米毒理學(xué)，作為一門“關(guān)于納米設(shè)備和納米結(jié)構(gòu)的相關(guān)生物效應(yīng)及其問題的科學(xué)”已逐漸引起了人們的關(guān)注。納米微粒的小尺寸效應(yīng)、表面效應(yīng)、量子尺寸效應(yīng)和宏觀量子隧道效應(yīng)使其與宏觀材料相比具有特殊的理化性質(zhì)、生物活性和生物動力學(xué)過程，從而對人體產(chǎn)生各種潛在危害。所以就應(yīng)該加強(qiáng)納米藥物的毒理學(xué)研究和安全性研究。這也將是一個漫長的過程。

5.6　中藥納米化后的價格問題

中藥長期以來由于其良好的藥用價值和低廉易得的藥源而深受人們的喜愛，當(dāng)藥物在制成納米制劑后，雖然作用有了明顯的提高甚至產(chǎn)生了新的功效，但是其價格也有了根本性的變化，這就意味著中藥納米化的研究和實際應(yīng)用之間發(fā)生更本性的沖突。同時也可能制約納米中藥的發(fā)展。

6　納米技術(shù)用于中藥研究的前景

隨著納米技術(shù)的發(fā)展和生物技術(shù)的不斷進(jìn)步，以及現(xiàn)代分離技術(shù)的不斷提高，中藥及復(fù)方制劑中活性成分將更加清楚的被人們認(rèn)識和發(fā)現(xiàn)，并在納米技術(shù)的應(yīng)用下被人們靈活的掌握和充分的應(yīng)用。在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下，中藥納米化必將成為中藥現(xiàn)代化中的重要組成部分，必將推動中藥盡快走向國際市場。