目前在獸醫(yī)臨床上應(yīng)用的普通注射劑大多有以下缺點(diǎn)：①生物半衰期較短的藥物，臨床應(yīng)用都需要每天給藥2次或以上，實(shí)施困難，頻繁給藥不僅耗費(fèi)人力、時(shí)間，而且會(huì)引起動(dòng)物的應(yīng)激反應(yīng)；②血藥濃度曲線一般呈波狀，表現(xiàn)出明顯的波峰和波谷，增加了動(dòng)物產(chǎn)生毒副作用的危險(xiǎn)；③連續(xù)給藥必須按規(guī)定時(shí)間和劑量給藥，生產(chǎn)上往往不能嚴(yán)格遵守，從而影響藥物的治療效果，并導(dǎo)致耐藥菌株的迅速發(fā)展，繼而造成新獸藥的使用壽命縮短。隨著集約化養(yǎng)殖業(yè)的迅猛發(fā)展客觀上也需要研制開發(fā)高效、緩釋、經(jīng)濟(jì)和給藥方便的獸用新制劑。緩釋制劑可在預(yù)定的較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)停留在動(dòng)物體內(nèi)某些部位，為患病動(dòng)物提供平穩(wěn)的有效血藥濃度，使療效-劑量最佳化，減少用藥量和投藥次數(shù)以及藥物的毒副作用。在各種緩釋制劑中，當(dāng)藥物口服吸收生物利用度差或不適于口服給藥、病程急或病情嚴(yán)重時(shí)，注射給藥就成為必要的給藥方式。因此可注射緩釋制劑以其優(yōu)良的藥動(dòng)學(xué)特征很受獸醫(yī)臨床歡迎。

1可注射緩釋制劑劑型及設(shè)計(jì)概述

可注射緩釋制劑(Sustained—release injectablepreparations)主要是通過局部注射途徑給藥，用

于機(jī)體局部、靶部位、或植入注射，并產(chǎn)生緩釋作用。與傳統(tǒng)注射劑相比，緩釋注射劑不僅可以顯著提高

藥物的血藥濃度，減少給藥量；還可數(shù)日甚至數(shù)月注射一次而長(zhǎng)時(shí)間維持有效血藥濃度，減少給藥次數(shù)；

更重要的是部分緩釋注射劑還可以控制藥物靶向病灶，提高藥物在治療部位的濃度，降低藥品的不良反應(yīng)

，增強(qiáng)藥物的安全性和有效性。因而，緩釋注射劑比傳統(tǒng)注射劑更具優(yōu)勢(shì)?？勺⑸渚忈屩苿┛捎糜谏镏?/p>

劑和藥物制劑，應(yīng)用動(dòng)物范圍包括食用動(dòng)物和寵物等。

一般認(rèn)為，適合于制備成緩釋制劑的藥物其藥理作用應(yīng)有如下特點(diǎn)：半衰期短，t：約2～12 h，普通

制劑1 d需用藥多次；無明顯的“首過效應(yīng)”；制劑的相對(duì)生物利用度一般應(yīng)在普通制劑80％～120％的范

圍內(nèi)；峰濃度與谷濃度之比應(yīng)小于普通制劑；另外藥物血藥濃度與治療作用及不良反應(yīng)有良好相關(guān)性，藥

物治療范圍明確也是制備緩釋制劑重要的藥理特點(diǎn)。此外，為了盡量減少殘留等問題帶來的影響，選擇休

藥期短的藥物也是必要的。

不是所有藥物注射途徑如靜脈注射(IV)、肌肉注射(IM)、皮下注射(SC)、腹膜內(nèi)注射(IP)等都可以用

于緩釋劑型給藥的，只有皮下和肌肉內(nèi)注射常用于緩釋制劑給藥。對(duì)于緩釋，必須形成一個(gè)貯庫(kù)以使藥物

可以從注射部位緩慢恒定地釋放，貯庫(kù)可以通過注射混懸液、乳劑、油性溶液或植入劑形成。目前用于減

緩藥物從注射部位釋放的方法有多種，溶液劑、混懸劑和植入劑都是可注射緩釋制劑一般的形式。

1．1 溶液對(duì)于水溶液，溶劑需要改進(jìn)以在注射部位產(chǎn)生粘性溶液或膠體，進(jìn)而使活性分子能保留在

貯庫(kù)以發(fā)揮緩釋作用。所使用的增粘劑或膠凝劑可以是與水混溶性的物質(zhì)、天然樹膠或合成膠類。

1．1．1 凝膠增粘溶液在注射處方中加入膠凝劑或增粘劑例如聚乙烯醇、甲基纖維素、羥丙甲基纖維

素、羥甲基纖維素鈉或聚維酮，可形成藥物分子的可生物溶蝕性骨架。肌注或皮下注射后，藥物從凝膠骨

架的釋放依賴于貯庫(kù)中游離藥物分子的濃度。一旦游離藥物分子從凝膠表面被吸收，就會(huì)形成藥物的濃度

梯度，從而使藥物分子從凝膠中分離。這類型的緩釋性質(zhì)在某種程度上可通過選擇控制劑型粘性的適合凝

膠或增粘聚合物來實(shí)現(xiàn)，或者通過改變這些物質(zhì)的濃度來實(shí)現(xiàn)。如聚維酮(18％)用于土霉素(20％)不但能

增溶，更可使作用時(shí)間延長(zhǎng)至28～32 h。

1．1．2形成復(fù)合物如果水溶性藥物不能形成緩慢釋放的貯庫(kù)，一般不能有效地設(shè)計(jì)為可注射緩釋產(chǎn)

品。然而，通過將水溶性藥物轉(zhuǎn)化為它的難溶性鹽或添加絡(luò)合劑以形成低水溶性復(fù)合物，則可設(shè)計(jì)形成可

注射緩釋制劑。如芐星青霉素和青霉素普魯卡因鹽，療效期比青霉素鉀(鈉)鹽顯著延長(zhǎng)。

1．1．3油性溶液使用油性溶液獲得獸用可注射緩釋制劑是使用較多的方法，也是產(chǎn)生這類產(chǎn)品的最

簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)的途徑。大多數(shù)情況下，藥物分子是通過油水界面分配釋放的，釋放速率受藥物的分配系數(shù)控

制。此外，這種類型的處方需要添加一些表面活性劑或水溶性有機(jī)溶劑，例如丙二醇或聚乙二醇，以保證

油和體液在注射部位可以很好的混合。

應(yīng)用抗菌藥和抗生素的治療一般需要多次給藥的方案。通過使用青霉素的鹽、紅霉素的油性溶液和頭

孢噻呋的鹽形式，數(shù)天的治療可以只給藥一次，這對(duì)于治療傳染性疾病是很方便和有效的。

1．2混懸劑

1．2．1 水溶性混懸劑簡(jiǎn)單的水溶性混懸劑只適合于低水溶性的藥物。藥物從水溶性混懸劑的釋放受

到注射部位溶解速率的限制。因此，當(dāng)設(shè)計(jì)水溶性混懸劑時(shí)粒徑、晶體外形和擴(kuò)散系數(shù)是需要考慮的參數(shù)

。通過選擇不同的助懸劑，可在某種程度上控制混懸劑的的粘度，進(jìn)而延長(zhǎng)了藥物分子的擴(kuò)散過程。當(dāng)設(shè)

計(jì)水溶性藥物如蛋白質(zhì)和肽類的水混懸劑時(shí)，在注射部位需要添加適當(dāng)載體系統(tǒng)來防止藥物的快速釋放，

并確保這類藥物在可注射的緩釋制劑中的穩(wěn)定性。近二十年來，采用生物可降解聚乳酸一羥基乙酸共聚物

(PLGA)為骨架材料，包裹蛋白質(zhì)、多肽類藥物成為可注射微球制劑已成為研究的熱點(diǎn)，Ipsen生物技術(shù)公

司生產(chǎn)的 triptorelin是國(guó)外第一個(gè)上市的緩釋多肽微球制劑，緩釋效果可達(dá)一個(gè)月。

1．2．2油溶性混懸劑 高濃度的油溶性混懸劑是制備可注射緩釋制劑的傳統(tǒng)方法。在處方中加入蠟或

硬脂酸金屬鹽可以增加油的粘度。在油溶性混懸劑中以混懸于油相中的藥物顆粒作為貯庫(kù)。藥物分子必須

溶解于油相中之后從油相中分配進(jìn)入水性體液。通常，由于在油相中藥物多了額外的溶解過程，油溶性混

懸劑比油性溶液具有更長(zhǎng)的藥物釋放時(shí)間。如輝瑞公司的Exeenel注射劑。

皮質(zhì)類固醇藥物是國(guó)外普遍使用緩釋技術(shù)來治療炎癥的藥物，因?yàn)閼?yīng)用常規(guī)制劑需要多次和頻繁給藥

。混懸劑是這類產(chǎn)品最普遍使用的劑型，以延長(zhǎng)緩解疼痛作用。其他領(lǐng)域如關(guān)節(jié)炎的治療、維生素的補(bǔ)充

可以使用類似緩釋技術(shù)以獲得最好的臨床效果。

1．3 脂質(zhì)體脂質(zhì)體作為藥物載體具有多樣性，其原因是因?yàn)樗鼈兊睦砘再|(zhì)可以相對(duì)容易地改變，

脂溶性藥物和水溶性藥物都能以較高的濃度包入脂質(zhì)體。此外，脂質(zhì)體可以生物降解，具有較低的毒性。

脂質(zhì)體的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是它們?cè)诘竭_(dá)局部組織后能持續(xù)釋藥。當(dāng)皮下或肌內(nèi)注射脂質(zhì)體后，脂質(zhì)體不會(huì)直接

進(jìn)入血流中，脂質(zhì)體滯留在注射部位或被注射部位的淋巴血管和毛細(xì)血管攝取。另外脂質(zhì)體也可在注射部

位被水解后釋放藥物，使藥物在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)維持較高水平，而且增加脂質(zhì)體中膽固醇的用量和減少卵

磷脂含量，或使用多聚磷酸酯可延緩藥物的吸收。目前主要有三類脂質(zhì)體藥物被開發(fā)：化療藥物，疫苗和

核酸類藥物。目前此項(xiàng)技術(shù)在國(guó)內(nèi)外見報(bào)道的有用于白介素一2(IL一2)、類胰島素生長(zhǎng)因子一l(LGF一1)

、胰島素、集落刺激因子、α一干擾素等。

1．4植入劑 國(guó)外普遍使用的大多數(shù)植入劑是激素植入劑。這些植入劑用于動(dòng)物疾病的治療、避孕、

發(fā)情期協(xié)調(diào)、促進(jìn)或增加體重、提高喂養(yǎng)效率。很多植入劑藥物釋放的研究表明藥物從植入部位的釋放速

率可在植入后30～180 d達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。通常植入片周圍的組織胞膜可作為速度控制膜。如果藥物的溶出

速度相當(dāng)高，這種膜會(huì)起到調(diào)節(jié)藥物從植入部位的吸收作用。生產(chǎn)植入劑的成本較為經(jīng)濟(jì)，藥物的緩釋作

用相當(dāng)恒定，并且臨床結(jié)果令人滿意。

2目前國(guó)內(nèi)外研發(fā)情況

目前國(guó)內(nèi)已正式批準(zhǔn)的緩釋注射劑有：已收入我國(guó)獸藥典的緩釋制劑“注射用芐星青霉素”(《中華

人民共和國(guó)獸藥典))2005年版一部)，由于在水中溶解度極低，經(jīng)肌內(nèi)注射不易為體液溶解，積蓄在注射

部位，緩慢被吸收使藥效延長(zhǎng)，有效血藥濃度可維持4周；“注射用普魯卡因青霉素”(《中華人民共和國(guó)

獸藥典2005年版一部)，治療作用由原來5 h延長(zhǎng)至12 h；中華人民共和國(guó)獸藥規(guī)范(1992年版一部)收載的

“油制普魯卡因注射液”系將藥物制成油混懸液，延緩釋放、吸收而延效；緩釋土霉素注射液，緩釋鹽酸

土霉素注射液(進(jìn)口獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收載)等。

為貫徹《國(guó)家中長(zhǎng)期科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要》精神，全面提升我國(guó)獸藥行業(yè)的整體科技創(chuàng)新能力和

產(chǎn)業(yè)化水平，推動(dòng)我國(guó)畜牧業(yè)的健康發(fā)展，2007年科技部啟動(dòng)“十一五”國(guó)家科技支撐計(jì)劃“新型動(dòng)物藥

劑研制與應(yīng)用”重點(diǎn)項(xiàng)目。其中《獸用抗菌藥新制劑的研制與應(yīng)用》主要研究 β一內(nèi)酰胺類緩釋注射劑

、四環(huán)素類緩釋注射劑、大環(huán)內(nèi)酯類緩釋注射劑、化學(xué)合成抗菌藥物緩釋制劑臨床藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)質(zhì)

量標(biāo)準(zhǔn)及檢測(cè)方法、穩(wěn)定性、安全性等，擬獲得相應(yīng)的制劑。本項(xiàng)目旨在通過新型動(dòng)物藥劑的研究與產(chǎn)業(yè)

化示范，研究和開發(fā)一批具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的安全、高效新獸藥，大力促進(jìn)我國(guó)獸藥研制水平，提高動(dòng)物

疾病的防控能力，提升我國(guó)獸藥企業(yè)的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力，為我國(guó)畜牧業(yè)的健康發(fā)展提供技術(shù)支撐與產(chǎn)品保障。

3研發(fā)中存在的問題

盡管我國(guó)獸藥制劑在改革開放以來有很大的發(fā)展，對(duì)緩釋制劑的研究開發(fā)日益重視，但目前我國(guó)在這

方面的研究仍處于落后狀態(tài)，緩釋劑所占比例還很小，主要原因是真正高水平的緩釋制劑的實(shí)際設(shè)計(jì)和制

造工藝相當(dāng)復(fù)雜，對(duì)技術(shù)人員要求較高，且投入經(jīng)費(fèi)相對(duì)較多，此外還涉及到原料、輔料、生產(chǎn)工藝和專

用設(shè)備配套以及殘留和抗藥性問題等都亟待解決。

理想的可注射緩釋制劑應(yīng)是藥物迅速在作用部位達(dá)到所需有效濃度，并維持此濃度適當(dāng)時(shí)間，在機(jī)體

其他部位則無藥物分布或藥物濃度僅在最低范圍，待治療目的達(dá)到藥物應(yīng)即從作用部位消除。制劑設(shè)計(jì)中

藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)研究是最初的工作。藥物如氨基糖苷類抗生素，通過周期性給藥產(chǎn)生的常規(guī)血漿峰、

谷濃度在治療中是很重要的。而β一內(nèi)酰胺類抗生素以恒定治療水平可得到最好的效果。在要求的時(shí)間段

內(nèi)保持治療濃度所需要的總載藥量也必須考慮在內(nèi)，如果所需要的藥物總量超過了緩釋劑型的容量，這樣

的處方是不可行的?？勺⑸渚忈屩苿┨幏降奈锢砘瘜W(xué)穩(wěn)定性很重要。在制劑應(yīng)用的濃度上一些物理性質(zhì)可

能會(huì)發(fā)生變化如溶液變?yōu)槟z、穩(wěn)定的化合物可能開始聚合或分解、乳劑以不理想的方式發(fā)生乳析平衡。

在加速條件下應(yīng)用一系列標(biāo)準(zhǔn)來評(píng)價(jià)所設(shè)計(jì)制劑的經(jīng)時(shí)變化是很關(guān)鍵的。此外，不正確的給藥部位和錯(cuò)誤

的注射技術(shù)也是可注射緩釋制劑失敗的兩個(gè)主要主要原因，對(duì)于可食性動(dòng)物注射部位或植入部位藥物的殘

留和可食用組織的污染都必須認(rèn)真考慮。

4前景與展望

綜上所述，獸用可注射緩釋注射劑可以通過合理的方法來實(shí)現(xiàn)，但也還存在著抗藥性和藥物殘留等諸

多問題，但可注射緩釋制劑有著普通制劑無法比擬的優(yōu)點(diǎn)，并在某些情況下可取代后者，由于其藥動(dòng)學(xué)上

以一級(jí)速率遞減，可獲得更加穩(wěn)定的血藥水平、體內(nèi)作用時(shí)間長(zhǎng)、減少投藥次數(shù)、減少副作用、降低藥物

劑量和節(jié)省勞動(dòng)力等優(yōu)點(diǎn)，已被越來越多的人認(rèn)可。如能在生產(chǎn)實(shí)踐中按照使用說明要求和嚴(yán)格執(zhí)行停藥

期規(guī)定等將這種給藥方式用于日益發(fā)展的規(guī)模化養(yǎng)殖業(yè)中用于防治疾病具有較高的比較經(jīng)濟(jì)回報(bào)率。隨著

現(xiàn)代獸醫(yī)藥學(xué)的發(fā)展和可注射緩釋制劑研究的不斷深入和完善，以及各學(xué)科之間的相互融合、滲透，獸用

可注射緩釋制劑生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)技術(shù)將會(huì)逐步提高，制作成本將降低，應(yīng)用范圍將擴(kuò)大。可注射緩釋制劑

將得到越來越廣泛的應(yīng)用，這類新型給藥系統(tǒng)具有廣闊的市場(chǎng)潛力和發(fā)展前景。