摘　要：青霉酸是圓弧青霉代謝產物的主要成分?，F已證明，青霉酸對各種動物具有毒性，主要引起心臟、肝臟和腎臟等器官的損傷，并具有潛在致癌性。青霉酸在飼料中的含量很高，而且污染極其廣泛。因此，研究青霉酸的毒性、中毒機理及與其他毒素的聯合作用，對保證飼料衛生和動物健康具有很重要的意義，該文就青霉酸的器官毒性、細胞毒性、分子毒性及聯合毒性的研究進行綜述。

關鍵詞：青霉酸；毒性；聯合毒性

青霉酸主要是圓弧青霉有毒代謝產物的主要成分，雖然現在對霉菌毒素的研究很多，但大部分集中在黃曲霉和鐮刀霉毒素的危害，青霉酸由于毒性較弱而受到忽視。自1931年以來，已查明有青霉屬、曲霉屬等28種真菌產生青霉酸。青霉酸(PA)是一種無色針狀結晶化合物，熔點83℃，分子式為C8H10O4，相對分子質量為170.16，極易溶于熱水、乙醇、乙醚和氯仿，但不溶于戊烷、己烷。高粱、燕麥、小麥、玉米和大米上可產生青霉酸，花生、大豆上不能形成[1]，現在飼料中霉菌的污染率很高，且隨季節、氣候等改變而不同[2]。在湖南省采集的80個飼料樣品中，青霉酸在飼料中的污染率占89.30%，圓弧青霉毒素(青霉酸占90%以上)的平均含量為0.38%，最高可達1.4%[3-4]，國外最高含量高達2%。

1　青霉酸的代謝

Park D L采用C14做標記，對大鼠進行口腔插管法，在48 h內，98%的青霉酸(PA)由胃腸道吸收，7d后，82%的C14尿液中出現，13%出現在糞便中，部分出現在呼出的CO2 中。大部分的給藥在72 h內被排除，在給藥2 h～4h后，PA在血及組織中達到最大濃度，紅細胞中C14濃度最高，在肝、膀胱、腎、心及膽汁中也有很高的濃度，生物半衰期雄性為18.7h，雌性為17.1 h，在血液、肝及腎的半保留時間(雄/雌)分別為24.2/14.0 h、19.8/17.8 h、21.3/19.0h，尿液中無PA的原形形式存在，PA并不以原形形式清除。Chan P K采用C14做標記，對排出的尿液進行分析表明，含C14的尿液代謝產物，強酸性的占23%，弱酸性占60%，強堿占2%，中性15%，對中性的尿液成分進行分離鑒定，主要代謝產物為非離子的生物大分子(Mr<5000)。對雄性小鼠進行靜脈注射(90mg/kg)，超過90%通過尿液排泄，腹腔注射的有大約60%通過尿液，PA在小鼠肝組織勻漿中的代謝表明，當GSH存在時，代謝被很快提升。在微粒體制劑中，PA在30min內轉化成代謝物，代謝物不能用有機溶劑提取，其比母體的極性要高。

2　青霉酸的毒性

2.1　器官毒性

青霉菌在雞、鵪鶉、小鼠、大鼠、蝦等表現出類似洋地黃的心臟刺激作用，血管擴張作用和利尿作用，同時具有促進胃腸蠕動，增強子宮收縮和減慢心率的毒性作用[4]。何祖平等采用人工染毒的方法，觀察或檢測了PA中毒60d內尼西雞的病理組織學變化、血液生理生化指標和血清酶活性，結果表明，青霉酸中毒尼西雞的主要病理變化為肝細胞脂肪變性，腎小管上皮細胞濁腫，心肌細胞顆粒變性；紅細胞平均壓積(MCV)和紅細胞平均血紅蛋白濃度(MCHC)顯著下降；谷丙轉氨酶(SGPT)、乳酸脫氫酶(LDH)和堿性磷酸酶(AKP)等血清酶活性顯著升高[5]。用PA污染的飼料飼喂仔豬，其胸腺和脾的重量降低，而肝腎的重量增加。袁慧[6]對家兔PA急性中毒的臨床與病理學進行了觀察，結果表明，臨床上出現體溫降低，心率先快后慢，呼吸增數，胃腸蠕動加強，脫毛，蛋白尿和引起孕兔流產。病理組織學變化主要是腎、肝和心肌細胞變性，血液學檢查出現平均紅細胞(RBC)總數、血紅蛋白(Hb)量顯著少于健康兔，血液尿素氮(BUN)量明顯增高，而血液總蛋白(TP)量則顯著降低。采用PA對2、3、4d的雞胚攻毒，發現對心臟有急性毒性作用。

2.2　細胞毒性

PA對豬體外淋巴細胞有較強的抑制作用，研究表明，當PA濃度大于5 μg/mL時，抑制成纖維細胞蛋白質的合成，小于0.5μg/mL時，抑制中國倉鼠卵巢細胞蛋白質的合成，可以引起DNA的斷裂。對體外小鼠巨噬細胞研究表明，PA能使巨噬細胞膜的通透性大大增加，ATP的生成大量減少，能抑制亮氨酸進入蛋白質循環，蛋白質的合成也被抑制，當濃度大于1.0mmol/mL時，RNA的合成也被嚴重抑制，PA對細胞的吞噬作用的抑制很明顯，ED50＝0.09mmol/mL時，非常敏感[7]。3.2 μg/mL～10μg/mL的PA能抑制Hela細胞的生長，使細胞周期延長，則中間期細胞蓄積起來，又在同一細胞中致使DNA斷裂。Gr bschC等[8]研究表明，PA能促使人呼吸道上皮細胞死亡，阻斷細胞的能量傳導和降低細胞的呼吸作用。ThomasG等[9]證明，PA能誘導小鼠肺泡細胞發生炎癥。

2.3　分子毒性

PA能抑制Na＋、K＋、Ca2＋進入青蛙的離體心臟，引起心臟驟停，進一步研究表明，PA通過阻止死亡誘導信號復合物caspase-8自我復制，來抑制Fasl誘導的細胞凋亡，谷胱苷肽和半胱氨酸可以中和這個抑制作用[10]。PA在高濃度時，可引起DNA單鏈斷裂，低濃度時，可以誘導突變。

2.4　聯合毒性

PA與其他毒素如赫曲霉素[11]、展青霉素、桔青霉素以及紅色青霉素等相互作用，聯合毒性增強，亞致死量的PA與赫曲霉素結合后，作用于小鼠，毒性明顯增強，而且對腎臟的毒性作用相同[12]。作用于雛雞，可以引起肝腎的上皮細胞出現顆粒樣變性，免疫器官也發生退行性變化，作用于豬，可引起豬的試驗性腎病。相關機理可能是由于PA在體內或體外對胰臟羧基肽酶有廣泛的抑制作用，而胰臟羧基肽酶是將赫曲霉素轉化成無毒產物的主要酶類[14]。PA和紅色青霉素聯合作用于狗，可引起狗的急性中毒，造成肝竇狀隙腫脹，充血。在加大劑量后，可引起肝的廣泛性的明顯病變，但肝并沒有出現實質性壞死。

2.5　致癌性與致突變性

PA對用枯草菌所做的重組試驗呈陽性，用沙門菌做的Ames試驗呈陰性。一方面在8-氮鳥嘌呤培養細胞表現出變異性，在大鼠的皮膚上，連續涂1mg的PA，則發生腫瘤[15]，但經口投服，未證明出其致癌性，在用SOS呈色反應對PA進行遺傳毒性的檢測時，PA僅為低/弱誘導劑。

3　結語

PA在飼料中大量而且廣泛存在，對動物腸道有較強的刺激作用，是否與現在泛濫的動物腹瀉疾病有一定聯系，對肺泡的巨噬細胞抑制很明顯，是否與呼吸系統疾病有相互促進作用，這都需要進一步的研究證明，所以弄清PA的毒性機理，與其他毒物的聯合毒性作用，以及是否在食物中的殘留能對人造成危害迫在眉睫。另外，建立一種經濟、快速、準確的檢測方法和高效經濟的去毒方法是今后的主要研究方向。