世界領(lǐng)先的跨國(guó)制藥企業(yè)——法國(guó)賽諾菲-安萬(wàn)特公司，致力于研究和開(kāi)發(fā)創(chuàng)新治療方案，特別是在生物醫(yī)藥領(lǐng)域不斷加大研發(fā)力度，其糖尿病治療藥物來(lái)得時(shí)、抗凝藥物克賽等，已成為全球生物藥中的佼佼者。作為生物藥領(lǐng)域的領(lǐng)軍企業(yè)，其對(duì)于生物藥的特性有著深刻的認(rèn)識(shí)，正因?yàn)槿绱耍鋵?duì)生物仿制藥的市場(chǎng)、發(fā)展和管理也有著獨(dú)到的分析和見(jiàn)解。

本文中，賽諾菲-安萬(wàn)特公司有關(guān)專(zhuān)家在向記者闡述生物仿制藥市場(chǎng)發(fā)展現(xiàn)狀時(shí)指出，生物藥品的特性決定了未來(lái)生物仿制藥的市場(chǎng)發(fā)展不僅僅依賴(lài)于政府需求以及專(zhuān)利過(guò)期的生物制品數(shù)量，更要依賴(lài)于生物仿制藥的生產(chǎn)技術(shù)水平和政府的科學(xué)監(jiān)管水平。同時(shí)強(qiáng)調(diào)，不同的生產(chǎn)廠家使用不同的生產(chǎn)工藝是不可能生產(chǎn)出真正完全一樣的生物產(chǎn)品的，因此對(duì)于生物仿制藥來(lái)說(shuō)，其有效性和安全性需要通過(guò)更多的試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證，不能簡(jiǎn)單地使用原研產(chǎn)品的試驗(yàn)資料來(lái)代替。

文中專(zhuān)家對(duì)美國(guó)和歐洲生物仿制藥管理辦法的介紹，以及對(duì)生物仿制藥管理的分析與建議，值得業(yè)內(nèi)參考與借鑒。

市場(chǎng)需求明顯

生物仿制藥不同于傳統(tǒng)仿制藥市場(chǎng)發(fā)展依賴(lài)于科學(xué)監(jiān)管

自2008年開(kāi)始，全球醫(yī)藥市場(chǎng)上涌現(xiàn)出一股對(duì)生物仿制藥開(kāi)發(fā)、投資和關(guān)注的熱潮——不僅是專(zhuān)利生物制藥公司對(duì)此領(lǐng)域表示關(guān)注，眾多仿制藥企業(yè)也流露出極大的興趣。然而，賽諾菲-安萬(wàn)特（中國(guó)）公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)賽諾菲公司）專(zhuān)家在接受記者采訪時(shí)指出，在一個(gè)國(guó)家或地區(qū)，生物仿制藥的發(fā)展，在很大程度上要取決于是否符合生物仿制藥的特性以及政府對(duì)其的監(jiān)管水平。

“生物仿制藥市場(chǎng)的快速發(fā)展基于兩個(gè)基礎(chǔ)，一是新的生物藥不斷獲得批準(zhǔn)；二是現(xiàn)有的生物制劑專(zhuān)利很大一部分即將過(guò)期，到2016年，約有250億美金份額的生物制劑將失去專(zhuān)利保護(hù)。”賽諾菲公司藥政事務(wù)總監(jiān)宋增利告訴記者，全球生物制藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)歷了兩次跨越式發(fā)展階段：第一階段是從1982年重組胰島素問(wèn)世至1997年，這個(gè)階段主要是細(xì)胞因子類(lèi)產(chǎn)品，這些產(chǎn)品在生物制藥產(chǎn)業(yè)第一發(fā)展階段的后期（1994年~1997年）已從快速增長(zhǎng)期進(jìn)入平穩(wěn)發(fā)展期，并因此導(dǎo)致全球生物制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展后勁不足，年銷(xiāo)售額一直徘徊在100億美元左右。1997年后，隨著多種治療性抗體相繼被批準(zhǔn)上市，生物制藥產(chǎn)業(yè)進(jìn)入了第二個(gè)快速發(fā)展階段，增長(zhǎng)速度連續(xù)10多年保持在15%以上，成為發(fā)展最快的高科技產(chǎn)業(yè)之一。

政府降低醫(yī)療保障壓力的需求也為生物仿制藥市場(chǎng)的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。生物藥物多為專(zhuān)科用藥，由于專(zhuān)科用藥的市場(chǎng)規(guī)模有限，為了收回開(kāi)發(fā)支出，一般情況下專(zhuān)科用藥的定價(jià)都非常高。因此，只有通過(guò)發(fā)展生物仿制藥市場(chǎng)，才可能大大降低生物制藥產(chǎn)品對(duì)政府醫(yī)療保障的壓力。

生物仿制藥不同于傳統(tǒng)仿制藥

新藥研發(fā)的巨大資金和時(shí)間投入，促生了“仿制醫(yī)藥產(chǎn)品”上市。但是，歐洲藥品管理局（EMEA）人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)公布的關(guān)于“相似生物醫(yī)藥制品”的指導(dǎo)原則明確指出：相似生物醫(yī)藥制品不認(rèn)為是仿制醫(yī)藥產(chǎn)品，并強(qiáng)調(diào)除了需要對(duì)比研究證實(shí)其相似的安全性和有效性之外，還必須充分表征其產(chǎn)品。

宋增利進(jìn)一步解釋?zhuān)c常規(guī)仿制藥不同的是，由于生物制藥產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程非常復(fù)雜，實(shí)際上并不存在真正完全一樣的生物復(fù)制品，因此，這種仿制產(chǎn)品只能在某些性質(zhì)上與原研藥相似，不能達(dá)到像化學(xué)仿制品與原研藥一樣的安全和等效。

“我們通常提到的仿制藥，一般是用來(lái)描述小分子化學(xué)藥物的仿制產(chǎn)品，它們?cè)诮Y(jié)構(gòu)和療效上與專(zhuān)利過(guò)期或數(shù)據(jù)保護(hù)過(guò)期的原研產(chǎn)品是等效的。但這種評(píng)價(jià)方法并不適用于生物仿制藥的研發(fā)、評(píng)價(jià)和批準(zhǔn)上市。”宋增利指出，這是因?yàn)樯镏苿┌讼鄬?duì)較大的、特性不同而復(fù)雜的分子，且生產(chǎn)過(guò)程非常復(fù)雜，除了平面一級(jí)結(jié)構(gòu)以外，通常還有復(fù)雜的二級(jí)、三級(jí)空間結(jié)構(gòu)，不同的生產(chǎn)廠家使用不同的生產(chǎn)工藝是不可能生產(chǎn)出真正完全一樣的生物產(chǎn)品的。因此，對(duì)于生物仿制藥（更確切的名稱(chēng)應(yīng)該是生物相似物）來(lái)說(shuō)，其有效性和安全性需要通過(guò)更多的試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證，不能簡(jiǎn)單地使用原研產(chǎn)品的試驗(yàn)資料來(lái)代替。例如，國(guó)內(nèi)外應(yīng)用于臨床的低分子肝素有十余種，由于既往抗凝領(lǐng)域的一些學(xué)術(shù)概念未得到精確區(qū)分，人們普遍認(rèn)為低分子肝素都是一樣的。實(shí)際上，由于生產(chǎn)工藝、化學(xué)結(jié)構(gòu)等的不同，不同的低分子肝素臨床療效和適應(yīng)證是存在差異的，因此，世界衛(wèi)生組織（WHO）、美國(guó)食品藥品管理局（FDA）等機(jī)構(gòu)在幾年前就明確指出：一種低分子肝素的特點(diǎn)不能隨意推廣到另一種低分子肝素上，針對(duì)某一特定的低分子肝素的臨床研究結(jié)果不能推廣到其他的低分子肝素。同時(shí)，F(xiàn)DA對(duì)此已經(jīng)進(jìn)行了分類(lèi)管理，按照生產(chǎn)廠家及來(lái)源的不同，將低分子肝素分為不同品種。

市場(chǎng)發(fā)展依賴(lài)于科學(xué)監(jiān)管

“生物藥品的特性決定了未來(lái)生物仿制藥的市場(chǎng)發(fā)展不僅僅依賴(lài)于政府需求以及專(zhuān)利過(guò)期的生物制品數(shù)量，更要依賴(lài)于生物仿制藥的生產(chǎn)技術(shù)水平和政府的科學(xué)監(jiān)管。”賽諾菲公司注冊(cè)副總監(jiān)張苒說(shuō)，無(wú)論是權(quán)威藥品管理機(jī)構(gòu)還是生物藥學(xué)專(zhuān)家都認(rèn)為，生物制品的本質(zhì)特性使得對(duì)生物仿制藥的審批監(jiān)管具有超越化學(xué)仿制藥的難度。

最近幾年，歐洲已建立起一個(gè)相對(duì)完善的生物類(lèi)似物的審批途徑，逐步打開(kāi)了生物仿制藥的大門(mén)。EMEA首先于2005年頒布了評(píng)價(jià)生物制品類(lèi)似物的規(guī)定指南，指南規(guī)定，生物類(lèi)似物以及改變現(xiàn)有生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的生物制品在審批時(shí)必須提交證明生物可比性的臨床報(bào)告和質(zhì)量報(bào)告。指南表明，廠商必須能夠證明類(lèi)似物或改進(jìn)工藝的產(chǎn)品和參比品(已上市的原研藥)在質(zhì)量、安全和功效上的可比性。EMEA強(qiáng)調(diào)，在有些情況下，生物類(lèi)似物的可比性是無(wú)法被證明的，此時(shí)完整的臨床前研究和臨床研究都是不可或缺的。

雖然美國(guó)社會(huì)各界都期望能夠出現(xiàn)眾多生物仿制藥來(lái)降低藥品價(jià)格，但目前尚無(wú)審批生物仿制藥的正規(guī)途徑。2007年，美國(guó)參議院通過(guò)了名為“生物制品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和創(chuàng)新法案(BPCIA)”的提案，并已將其遞送至國(guó)會(huì)。如果這項(xiàng)立法能夠通過(guò)，美國(guó)將有望在2011年迎來(lái)首個(gè)生物仿制藥上市。

賽諾菲公司醫(yī)藥拓展部總監(jiān)張文宇坦言：生物仿制藥未來(lái)的市場(chǎng)中存在原研制藥公司、仿制藥物公司以及政府的多方博弈，而相關(guān)管理部門(mén)能否很好地平衡各方利益，是生物仿制藥未來(lái)順利發(fā)展的關(guān)鍵。

我國(guó)現(xiàn)行《藥品注冊(cè)管理辦法》第12條規(guī)定：生物制品仿制藥按照新藥申請(qǐng)程序注冊(cè)。《藥品注冊(cè)管理辦法》附件三規(guī)定，各類(lèi)生物仿制藥需提供藥學(xué)研究綜述、制劑處方、穩(wěn)定性研究、與國(guó)內(nèi)外已上市產(chǎn)品的比較資料等藥學(xué)研究資料。在這一點(diǎn)上，國(guó)內(nèi)外的相關(guān)法規(guī)和技術(shù)指南是基本一致的，表明我國(guó)藥品監(jiān)管部門(mén)已充分認(rèn)識(shí)到生物仿制藥與化學(xué)仿制藥的差異。

在回答如何進(jìn)一步完善生物仿制藥管理這一問(wèn)題時(shí)張文宇認(rèn)為，首先，由于生物制品各品種之間存在巨大差異，很難在一個(gè)評(píng)價(jià)體系中顧及所有品種，因此應(yīng)為每個(gè)品種單獨(dú)建立標(biāo)準(zhǔn)。其次，既然上市前的評(píng)價(jià)不能充分表明生物仿制藥的安全、有效，那么長(zhǎng)期和大范圍的上市后監(jiān)管就變得尤為重要。如EMEA指南要求廠商將上市后監(jiān)管的計(jì)劃列入產(chǎn)品申報(bào)資料中，且要求對(duì)上市藥品進(jìn)行至少一年一次的上市后檢測(cè)。第三，目前國(guó)內(nèi)生物制品的成品標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)簡(jiǎn)單，與國(guó)際通行標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)外企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)相比，含量和純度方面的指標(biāo)相對(duì)較低，非常不利于對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的綜合控制。因此，應(yīng)進(jìn)一步提高生物仿制藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，尤其是提高產(chǎn)品純度和成品質(zhì)量控制水平。第四，由于生物制品的特性會(huì)受到生產(chǎn)過(guò)程中任何一個(gè)簡(jiǎn)單操作的影響，因此必須更加重視過(guò)程監(jiān)管，使每一步中間品的參數(shù)都在嚴(yán)格監(jiān)控下，并能夠使生產(chǎn)者和監(jiān)管者得知重要過(guò)程參數(shù)對(duì)最終產(chǎn)品特性的影響。最后，由于全世界對(duì)生物仿制藥的臨床經(jīng)驗(yàn)都非常缺乏，因此各國(guó)都有責(zé)任積極建立和完善生物仿制藥的臨床數(shù)據(jù)庫(kù)，提高臨床用藥的安全性和有效性。

相關(guān)鏈接

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局將抗凝藥克賽的通用名由“低分子肝素鈉”更改為“依諾肝素鈉”，是基于“不同的低分子肝素臨床療效和適應(yīng)證是不同的”這一原因。依諾肝素鈉獨(dú)特的生產(chǎn)工藝使得其化學(xué)結(jié)構(gòu)、化合物平均分子量、抗凝血酶Ⅲ和HCⅡ的結(jié)合、抗Xa/抗Ⅱa比等都具有獨(dú)特性。由于獨(dú)特的制造工藝決定了依諾肝素鈉療效特征和安全性的不可復(fù)制性，ACC/AHA指南對(duì)于惟一推薦的低分子肝素明確強(qiáng)調(diào)是依諾肝素，而不是泛指低分子肝素；同時(shí)，這一更名也是為了與國(guó)際接軌，因?yàn)槿蚍秶鷥?nèi)均使用“依諾肝素鈉”作為克賽的通用名。

歐盟理事會(huì)、美國(guó)食品藥品管理局以及美國(guó)和歐洲心臟病學(xué)會(huì)等權(quán)威機(jī)構(gòu)的共識(shí)是：不同的生物制劑產(chǎn)品之間是不能互換的。這提示在臨床選擇藥物時(shí)，應(yīng)牢記不能僅憑仿制產(chǎn)品聲稱(chēng)具有與依諾肝素相同的分子量、抗因子X(jué)a或抗因子Ⅱa活性，和/或抗Xa/抗Ⅱa比值，就認(rèn)為兩者具有相同的藥理學(xué)活性、相同的療效和安全性。

同樣，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局將國(guó)產(chǎn)長(zhǎng)效胰島素的通用名定為“重組甘精胰島素”，與來(lái)得時(shí)的通用名“甘精胰島素”區(qū)分，也是基于兩個(gè)產(chǎn)品的藥理學(xué)活性、療效和安全性存在區(qū)別。胰島素及其類(lèi)似物復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和敏感性、繁瑣的生產(chǎn)流程和質(zhì)量控制決定了胰島素及其類(lèi)似物的不可復(fù)制性。