中藥現(xiàn)代制劑的研發(fā)選題

由衛(wèi)生部、國家藥品監(jiān)督管理局共編訂出三輯《中藥新藥臨床研究指導原則》，共計收列221個病證。可以說，中醫(yī)藥治療常見病、多發(fā)病，包括不少疑難病證已有了指導原則，對尚未包括的其他病證也有了可遵循的原則精神。當決定開展中藥現(xiàn)代制劑研發(fā)時，如何進行具體選題呢？首先要充分考慮本單位研發(fā)力量的實際狀況，發(fā)揮優(yōu)勢，再根據(jù)當時疾病發(fā)生的流行病學統(tǒng)計情況，并預測到以后若干年發(fā)病的趨勢，從常見病、多發(fā)病中的疑難病證里選題，經(jīng)過認真分析國內(nèi)外市場對藥品需求的情況，綜合利弊，揚長避短，主要以中藥名方或名牌產(chǎn)品為基礎(chǔ)，分期分批一個一個地慎重考察后再立題。這里關(guān)鍵是要選定欲防治的病證，并進一步明確具體證型（含病種）。例如，筆者研制成功的清開靈注射液，是以名牌中成藥安宮牛黃丸為基礎(chǔ)，其主治病證為身熱煩躁、神昏譫語、抽搐驚厥等癥，符合中醫(yī)所講風溫肺熱病中熱陷心包證和痰熱壅肺證（含急性肺炎等病種），亦符合中風病中痰熱內(nèi)閉心竅證（含腦血栓和腦溢血等病種）。再如，筆者正在深入研究的心脈靈注射液，是以《傷寒論》中四逆湯類方劑為基礎(chǔ)，其主治病證為手足厥冷、惡寒脈數(shù)、下痢忽止或吐已下斷、汗出而厥、四肢拘急不解、脈微欲絕等癥，符合中醫(yī)所講厥脫病證中陽氣暴脫證及氣陰耗脫證（含心源性休克等病種），亦符合胸痹證中陽氣虛衰證及氣陰兩虛證（含冠心病心絞痛等病種）。以上兩大類病證屬中醫(yī)學臨證中的實熱閉證與虛寒脫證的范疇，是當代世界醫(yī)藥學中重點防治的危急重病，筆者已在大量臨床實踐和多種藥效學試驗研究中得到了滿意的結(jié)果。還有如近年來筆者研發(fā)出的痰熱清注射液，是以雙黃連注射液為基礎(chǔ)，針對原注射液在治療急性熱病中存在"病重藥輕"之不足，也為克服原注射液制備工藝粗放、不良反應較嚴重等缺欠。筆者選此課題，等于雙黃連注射液的二次開發(fā)。經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準，現(xiàn)已作完三期臨床試驗，治療風溫肺熱病痰熱阻肺證（急性肺炎與急性支氣管炎）680例，結(jié)果表明痰熱清注射液的療效明顯優(yōu)于雙黃連注射液，且尚未發(fā)現(xiàn)有不良反應。總之，中藥現(xiàn)代制劑研發(fā)選題要準、要高、要巧，結(jié)合設計盡量選立中藥復方二類制劑的"大品種"。

中藥現(xiàn)代制劑的研發(fā)設計

中藥現(xiàn)代制劑的研發(fā)設計應與選題緊密結(jié)合。當前，中藥新藥（制劑）研發(fā)工作中盲目選題，尤其是不進行全面系統(tǒng)地設計的現(xiàn)象相當嚴重。從中藥新藥（制劑）審評中發(fā)現(xiàn)，申報資料需要修改或補充資料的品種竟達90%以上，有的實驗還需要重做或補做，甚至大部分研究工作要返工，造成了人力、物力、財力的大量浪費。因此，在新中成藥研發(fā)實驗工作之前，應按照國家藥品監(jiān)督管理局頒布的《中藥新藥研制技術(shù)要求》，進行整體設計。為此，筆者提出了中藥現(xiàn)代制劑研發(fā)設計的八字綱領(lǐng)，即"理、法、方、藥，劑、工、質(zhì)、效"，現(xiàn)論述于下。

一、"理"與"法"

"理"系指中醫(yī)以治療某類病癥為目標，經(jīng)過診斷找出其病因，分析其病機，進而確定為某種病證并確認出某個或某幾個證型（含病種）。如前所述，《中藥新藥臨床研究指導原則》三輯共收錄221種病證，可視為當代中醫(yī)確定病證、確認證型的規(guī)范?quot;法"系指針對某種病證中某個證型或某幾個證型設立的中醫(yī)治療法則，也是所研發(fā)的中藥現(xiàn)代制劑的功能。例如，清開靈注射液的功能是清熱解毒、鎮(zhèn)靜安神、豁痰開竅；心脈靈注射液的功能是回陽救逆、益陰生脈；痰熱清注射液的功能是清熱解毒、化痰鎮(zhèn)驚。"法"是根據(jù)醫(yī)理所診斷出的病證而立，其原則是"寒者熱之、熱者寒之"、"虛者補之、實者瀉之"等對立統(tǒng)一的關(guān)系。因此，設計某種中藥現(xiàn)代制劑時一定要針對性強，即應明確欲治療的病證及證型（含病種），治療法則必須要準確嚴謹，這樣才能有目的地組方譴藥。

二、"方"與"藥"

"方"系指處方，"藥"系指藥料（包括主藥與輔料）?quot;方"、"藥"是中藥賴以治療疾病的核心，在"方"、"藥"設計時，應根據(jù)"理"、"法"確定的治療法則進行組方譴藥，既要遵從中醫(yī)藥理論與經(jīng)驗，又要考慮吸取現(xiàn)代醫(yī)藥學研究成果，最好以中藥現(xiàn)代飲片形式組成處方，若以中藥傳統(tǒng)飲片形式組方，亦應盡量做到依證隨方確認各藥味中主要有效成分或有效部位。例如清開靈注射液處方中用豬去氧膽酸和牛膽酸、黃芩苷等中藥現(xiàn)代飲片入藥；心脈靈注射液處方中用人參總皂甙、干姜揮發(fā)油等中藥現(xiàn)代飲片入藥。當前一般研發(fā)中藥制劑的處方是以傳統(tǒng)飲片入藥，少數(shù)新品種的處方是以現(xiàn)代飲片入藥。今后尤其?quot;現(xiàn)代中藥產(chǎn)業(yè)化專項"研發(fā)的大品種的處方應要求以現(xiàn)代飲片入藥，這樣可使中藥制劑的研制水平向現(xiàn)代化跨越一大步，這也是中藥現(xiàn)代化的一個重要標志。

三、"劑"與"工"

"劑"系指研制的中藥現(xiàn)代制劑應制成的劑型。對劑型的選擇，古人早有精辟的論述。《神農(nóng)本草經(jīng)》中記載："藥性有宜丸者、宜散者、宜水煎者、宜酒漬者、宜煎膏者，亦有一物兼宜者，亦有不可入湯酒者，并隨藥性，不得違越" 。這是藥物劑型選擇的總原則。總而言之，選擇或創(chuàng)制藥物劑型，既要適應藥物的性質(zhì)，又要滿足臨床的用藥要求，還要結(jié)合生產(chǎn)等因素進行全面考慮，力求使研制出的新中成藥劑型符合"三小（服用劑量小、產(chǎn)生毒性小、副作用小）"、"三效（高效、速效或長效）"、"五方便（生產(chǎn)方便、儲存方便、運輸方便、攜帶方便、服用方便）"的標準。
"工"系指制備工藝，通常稱為制法。此項工作是中藥現(xiàn)代制劑設計與研制的主體，原則上應按《中藥新藥制備工藝研究的技術(shù)要求》設計。應當認識到，中藥傳統(tǒng)劑型的制法其本質(zhì)是以提取工藝為主流，如湯、飲、酒、露，內(nèi)服膏（膏汁）、外用膏（油膏、黑膏藥等）、膠、丹等，均是經(jīng)提取或合成后制備成型的。即使是丸、散等劑型中亦有相當部分是先提取而后成型的品種。因此，所謂中藥制劑服用"全成?quot;的提法是欠缺科學根據(jù)的。在設計和研制中藥現(xiàn)代制劑的制備工藝時，既要繼承中藥傳統(tǒng)劑型的制法經(jīng)驗，又要根據(jù)藥料質(zhì)地和主要有效成分的理化性質(zhì)，結(jié)合劑型對制備工藝的要求，盡量采用先進的現(xiàn)代科學技術(shù)和設備。要先設計和研制"中藥現(xiàn)代飲片"，而后再設計和研制"中藥現(xiàn)代制劑"，并要應用性能良好的優(yōu)質(zhì)溶劑和輔料，制定出合理的工藝路線、工藝步驟、工藝條件，才能研發(fā)出質(zhì)量高、療效好的中藥現(xiàn)代制劑來。

四、"質(zhì)"與"效"

"質(zhì)"系指質(zhì)量標準，亦包括穩(wěn)定性，這是衡量中藥現(xiàn)代飲片和中藥現(xiàn)代制劑（含新中成藥）的質(zhì)量高低好壞的尺度。傳統(tǒng)中藥飲片和中成藥的可貴經(jīng)驗之一，就是非常重視質(zhì)量。從藥材的選購，到依方要求進行加工炮制，最后配制等各道工序均重視質(zhì)量。目前，大部分中藥飲片和部分中成藥質(zhì)量低劣，既未遵從古訓，也未按管理標準生產(chǎn)銷售，這種現(xiàn)象必須克服。在設計和研制中藥現(xiàn)代飲片和中藥現(xiàn)代制劑的質(zhì)量標準和穩(wěn)定性時，應按國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《中藥新藥質(zhì)量標準研究技術(shù)要求》，再結(jié)合具體品種設計和建立質(zhì)量標準，并考察其穩(wěn)定性，應根據(jù)處方、劑型，尤其是應與制備工藝密切配合，除按《中國藥典》規(guī)定的項目建立一般標準外，還應建立該品種中所含主要有效成分的含量測定方法與標準，對次要的有效成分可建立定性方法（TCL為主）與指標，必要時還應建立指紋圖譜的方法與標準。另外，除要試驗該品種的一般穩(wěn)定性外，特別應對所含不穩(wěn)定有效成分進行穩(wěn)定性實驗研究，以保證研制出的中藥新藥優(yōu)質(zhì)穩(wěn)定。
"效"則包括兩重含義，其一是藥效和安全性；其二是臨床療效。藥效學的實驗應遵從國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《中藥新藥藥理毒理研究的技術(shù)要求》原則進行設計與研究，包括主要藥效學、一般藥理學、藥代動力學及毒理學研究等內(nèi)容。中藥現(xiàn)代飲片和中藥現(xiàn)代制劑的藥效學設計與研究，應以中醫(yī)藥理論為指導，運用現(xiàn)代藥理學方法，設計出具有中醫(yī)藥特點的實驗方案，根據(jù)新藥的功能與主治，選用或建立相應的動物模型和試驗方法，對新藥的有效性提供科學的評價依據(jù)。中藥現(xiàn)代飲片和新中成藥的毒理學設計與研究，包括動物的急性毒性、長期毒性和特殊毒性等實驗設計與研究，其目的是對新藥的安全性提供科學的評價依據(jù)。中藥現(xiàn)代飲片和中藥現(xiàn)代制劑的臨床療效是其研發(fā)的最終目的，因此，在設計和驗證時更要做到科學、規(guī)范。國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《中藥新藥臨床研究的技術(shù)要求》將臨床試驗分為四期，并分別提出了有關(guān)要求，另外還出臺了《藥品臨床試驗管理規(guī)范》（GCP），中藥新藥的選題設計者、研制開發(fā)者，尤其是臨床試驗研究的設計者與驗證者應嚴格遵照執(zhí)行。在此應指出的是，選題設計關(guān)鍵是能否準確地選擇病證及證型，一般應明確選定1種病證中1-2個證型為好，切忌對證過寬或僅有西醫(yī)病種而無中醫(yī)病證的做法。