第一節 類型衍生化與系列設計

新藥開發途徑可分為兩方面：一是尋求新的模型化合物，確定顯效化學結構，獲得新結構的化合物，稱作類型衍化(Lead generation)。另一則在某一確定模型化合物基礎上，尋求系列中最佳化合物，稱作最佳化合物設計(Lead optimization)或系列設計(Series design)。系列設計為類型衍化的繼續和發展；類型衍化則為系列設計開辟新的設計條件和領域，兩者相輔相成，各有其重要作用。
一、類型衍化：
模型化合物，就是可以用來作為進行結構修飾和結構改造的模型，從中可獲得預期藥理作用的藥物。隨著多種模型化合物化學結構的剖析，選擇可能的顯效化學結構，確定合成對象，進行合成與藥效篩選，進而確定顯效結構及新的模型化合物。模型化合物有多種發掘途徑，以代謝過程、生命基礎過程研究、受體契合方法及現有藥物結構的總結性研究最為矚目。
以某種或多種模型化合物為對象，從受體模式等藥理作用、構效關系(SAR)一般規律及QSAR方法、分子特征分析與三維立體結構選擇等方面進行顯效的基本結構與三維立體構型和構象的諸種設想，采用計算機進行適當運算，擬定可能具有活性的不同結構類型，并從取代基選擇擬定不同類型的有關化合物。在合成對象初步擬定后，由合成設計考查合成的可能性，然后進行合成。同時可擬定這些化合物的化學結構因素并賦值，再進行選擇。此外，擬定生物活性測試的有關指標并測得數值。在此基礎上，運用統計數學計算方法進行結構類型分類，選出有顯著活性的化學結構類型，為系列設計奠定化學結構基礎。
二、系列設計：
顯著活性的化學結構類型確定后，即可進行最佳化合物的(系列)設計。基本內容有：
　 (1)合成對象選擇。以活性顯著的結構類型為基礎，結合藥理作用，分子特征分析，SAR一般規律及QSAR結果，取代基聚類分析與三維立體結構研究，運用計算機進行恰當選擇，確定基本結構、取代基、立體構型及構象，擬定應合成的化學結構與化合物。
(2)由合成設計考查合成的可能性。
(3)擬定生物活性測試指標及方法，并進行測定。
　 (4)化學結構參數的選擇。物化參數、量子化學參數、拓樸參數及化學結構標示符等均可用作參數，通過統計數學方法(聚類分析與因子分析)以選擇和確定進入QSAR計算前的諸種參數。
　 (5)QSAR方程的求得。采用逐步回歸分析和逐步判別分析等等統計數學方法進行。
　 (6)活性預計及新合成對象的確定。選擇預計活性較強的化合物進行第二或第三輪的合成與試驗。一般循環二至三輪即可獲得最佳活性化合物。
　 類型衍化中活性結構的選擇也與QSAR有關。

第二節 模型化合物的發掘

一、隨機篩選與意外發現獲得模型化合物：
該途徑曾是獲得模型化合物的最大來源，現仍是一個可靠來源。某些具有某種藥理作用的藥物與最初設計時的考慮并不相同，只是在研究過程中才發現其具有的獨特的藥理作用。
　 二、由天然產物中獲得模型化合物：
天然產物仍是發現新藥的主要來源，往往發現不平常和意外的化學結構，而用作模型化合物。沿用我國用藥經驗，采用近代技術，必然會發掘出更多更好的生物活性物質。酶抑制劑的體外生物測定技術已應用于篩選我國植物藥。微生物資源的合理開發也是獲得新藥和模型化合物的主要來源，在天然產物的開發中占有重要地位。應用超敏感與特異“靶”的檢測方法來發現新抗生素。對特異性酶抑制劑的探索，已發現具有強心、降低血中膽固醇、消炎、抗高血壓和免疫調節能力的微生物代謝產物。
　 三、生命基礎過程研究中發現模型化合物：
這是新的重要來源。隨著分子生物學和分子遺傳學的研究進展，根據抗生素作用機理和耐藥機制，發展出新的篩選方法，從而發現新藥和新模型。
抗生素超敏變株的應用是其中之一。通過誘變獲得的遺傳變異株，由于基因突變使其對某類抗生素的敏感性得以明顯提高，從而能發現新抗生素。
　 重組DNA技術（常稱基因拼接）可誘導生物體產生所需物質。DNA分子攜帶著遺傳密碼信息，引起特定蛋白質的產生。人胰島素的遺傳密碼拼接到大腸桿菌的DNA分子上，大腸桿菌就可得到新的信息，接受命令產生人胰島素。采用本技術不僅能增加難以大規模制備的產品的來源，還能得到高純度產品。本技術也用來開發微生物體系，使其產生新抗生素。
免疫學研究的迅速發展，也為新藥設計提供了若干新的模型化合物。吞噬刺激肽(Tuftsin,吞噬肽，I)對吞噬細胞的吞噬功能具有激素樣的調節作用，具有廣泛的生理、藥理和免疫學活性，臨床主要用于抗菌和抗腫瘤治療。吞噬肽已證實為人IgG中H鏈的第289-292氨基酸肽段，其生理作用通過巨噬細胞、單核細胞和粒細胞上特異的吞噬肽受體來介導。由此引起類似肽和抑制劑的研究，發現一些短肽有抑制吞噬肽受體的作用。
在新陳代謝的多種化學反應中，幾乎均在酶催化下，以高速度按確定方向進行。每一種酶都有一定的抑制，稱此種酶為該抑制的靶酶。抑制劑的專一性有強有弱，對機體代謝的控制顯示關鍵的穩衡調節作用。與酶結合的物質，能將整個酶蛋白或鄰近蛋白質激活，稱為激動劑。多數酶抑制劑對人體有毒，曾不能作為治療藥；近年加以改進，從而使酶抑制劑可用于醫療實踐。有兩類酶抑制劑：一是不可逆失活劑，與酶活性中心結合后，產生化學反應，并使酶蛋白上一些殘基形成穩定的共價鍵，引起不可逆失活。另一類為酶的自殺底物，在其結構中不具化學活性基團，但具潛在的化學基團，在催化過程的某一階段被酶催化，激發產生有反應活性的化學基團，其活性僅在靶酶活性部位出現，引起失活。近年對酶的研究有長足進展，酶抑制劑研究也成為近年設計新藥的重要依據。
四、藥物代謝中發現模型化合物：
藥物代謝時常產生氧化、還原、烴化、去甲基以及結合反應等等反應。代謝物藥效有高于未代謝的藥物。藥物分子中某些基團易受代謝影響而使分子失去活性，所形成的化合物可作為模型化合物。如將某些基團加以保護，常能獲得強效藥物。
軟藥是在藥物代謝基礎上發展的一種發掘新藥的新途徑。軟藥本身具有生物活性，按預期方式和可控制的速率經酶催化一步失活或單一代謝成無毒產物而排泄。為了與軟藥相區別，將不可代謝的藥物稱為硬藥(Harddrug)。
此外，利用代謝過程將無活性的化合物轉化為具有特定生理活性的物質，稱前者為藥物前體（前體藥物、前藥）。在一些軟藥的代謝速度過于迅速，以致不能直接作為藥用時，可將前藥與軟藥結合，使逐步釋放而顯藥效。
五、由受體結構或模式推測模型化合物：
已分離出的藥物受體大多是細胞膜上的糖蛋白大分子。受體圖象大多尚未揭示，可由一系列藥物結構加以推測。X-射線單晶衍射、核磁共振光譜方法、藥物與受體相互作用計算機模式法、計算機圖形學以及量子化學計算等等，都可確定藥物的三維結構、手性排列、分子間及分子內的氫鍵、優勢構象等等。這些測定結果，都能作為推測模型化合物的化學結構的依據。有時藥物不一定都以優勢構象與受體結合，而以轉變后的構象，即以活性構象與受體結合。此種結合也能用上述方法測定。
六、現有藥物總結研究中發現模型化合物：
對現有藥物的不同類型與藥理作用進行總結研究，可以發現藥理活性骨架和基團，從而發現模型化合物。
總之，模型化合物的發掘關鍵在于設想和策略，在周密設計基礎上，采用新的研究方法，有可能獲得新的模型化合物。

第三節 類型衍化方法

可分為定性和定量兩大類。
一、生物電子等排原理：
生物電子等排體不僅具有相同總數“外層電子”（同價），還應地分子大小、分子形狀（包括鍵角、雜化度）、構象、電子分布（包括極化度、誘導效應、共軛效應、電荷、偶極等等）、脂水分布系數、pKa、化學反應活性（包括代謝相似性）和氫鍵形成能力等等方面存在相似性。這些參數不盡全部要求相似，僅在某些重要參數上要求相近，并與生物活性存在相關關系。
具有相近脂水分布系數(如p)的生物電子等排體，稱等疏水性等排體。
具有相近電性效應參數(如sm)者稱等電性等排體。
具有相近立體效應參數(如Es)者稱等立體性等排體。
諸種性質相似者可稱作等電性-等疏水性-等立體性生物電子等排體。
　 已知電性效應與疏水性對活性影響較大。構象與生物活性之間存在重要相關關系，具有相近構象的電子等排體或基本結構稱作等構象性電子等排體。等構象性可用單晶X-射線衍射數據來表達。b-內酰胺類抗菌活性結構中，環上羧基應在假橫鍵位置；無活性構象中羧基則在假豎鍵位置。按此構效關系，b-內酰胺環酰胺鍵上之氧原子與羧基之碳原子或磺酸基上硫原子的距離介于3.0～3.9? 時，具有抗菌活性；如在4.1? 以上，則不具活性。此外，下列化學結構存在生物電子等排現象，可相互更換。
羰基：
羧基：—COOH、—SO2NHR、—SO3H、—PO(OH)NH2、—PO(OH)OEt、—CONHCN、
羥基：—OH、—NHCOR、—NHSO2R、—CH2OH、—NHCONH2、—NHCN、—CH(CN)2
　 鄰苯二酚：
　 鹵素：—F、—Cl、—Br、—I、—CF3、—CN、—N(CN)2、—C(CN)3
　 硫醚：
　 硫脲：
　 甲亞胺：-N=、
　 吡啶：
　 二、集合論(Set theory)：
根據藥理要求，某藥生物活性譜MA包括五種子集T1、T2、T3、T4、T5，分別表達五種藥理要求，其交集Z為同時具有五種藥理要求的活性譜。不能與Z相交的任何化學集合，都不考慮。結現有藥物的類型（化學集合Mi）而論，有五種類型（子集合M1、M2、M3、M4、M5）。根據藥理要求，M1、M2、M3和Z不形成交集，而被排除，只考慮的Mj只由M4、M5組成。第二步，將Mj按化學結構細致分為五種子集Tj1、Tj2、Tj3、Tj4、Tj5。經藥理篩選，找出相對理想的化合物如Tj5，作為模型化合物加以改造。在Tj5的基礎上進一步加以擴展，形成擴展子集。在此基礎上進一步尋找出模型化合物。第三步，進行取代基的效應分析，按聚類分析進行，找到有效子集。再經優選，找到新的藥物。
三、統計圖象識別(Patten recogition)：
又稱模式識別。用數學語言來說，模式為具有某種共同性質（特征）的一類現象的集合。是將研究對象根據某些特征進行識別并分類。運用多變量統計方法進行識別和分類的方法，稱統計圖象識別或統計模式識別。除對圖象（模式）進行數值化外，還需通過一些手段將各類圖象的重要特性用數字刻劃出來，即特征提取。通常以化學結構為特征，選擇基本結構（骨架結構）為重要特征，相同部分結構進行迭加，不同部分加以保留。然后對結構進行賦值，加以數量化，或采用理化參數描述符、分子連接性指數代碼等。為使原來特征中的信息得以保留，又避免特征提取中可能出現的一些誤差，采用聚類分析或因子分析找出某些綜合性指標，使特性數目減少。這一過程，稱特征選擇。通常采用已知類別的一些圖象（樣本），運用統計數字方法，設計識別方案，使方案對已知類別的圖象能正確識別，或在某種意義下錯誤識別的可能性最小。這一過程稱為模式分析及分類。據此對任一未知類別的圖象可判定屬于何種類別。逐步判別分析為最常采用的一種方法。根據判別函數可進行類型衍化。
　 采用逐步多類別分析對51種不同化學結構的藥物進行分類。此51種化合物的化學結構式可迭加為：
　 式中A、B、C、D、E、F、G、H表示不同化學結構中各種元素原子所處的部位，并作為指示變量的依據。以相應的a、b、c、d、e、f、g、h為指示變量。已知51種化合物分屬5類藥物：鎮痛藥、抗抑郁藥、抗組胺藥、抗膽堿藥、抗帕金森氏病藥。采用分子連接性指數1cV、ncV、MR作為指示變量之值。經逐步判別分析，發現以1cV為變量的顯著性較好。在上述8種指示變量中，以采用a、b、c、h的變量組合最為顯著。正確分類百分率為78.4%。在抗組胺藥及抗膽堿藥中交叉較多。抗抑郁藥及抗帕金森氏病藥正確分類率較高。
　四、三維空間設計：
是以受體或酶的結構為模型而發展起來的一種類型衍化方法。也可推廣到未知結構的受體和酶。
1、已知結構的受體和酶的設計過程：
(1)根據受體和酶的結構模式，探討其三維結構要求。在此基礎上，設計新化合物，并進行X-射線單晶衍射分析，獲得分子的最低能量的構象。
　 (2)進行構象分析，對結構進行優化，得到分子孤立態優勢構象及靜電勢分析。不同構象中各個相互作用的原子或基團間距離不一，使整個分子能量不同。不同能量的構象與相適應的受體和酶相互作用，便可產生不同的藥理作用。為了計算不同構象的能量，將測得的晶體結構參數以適當形式輸入計算機，經量子化學或分子力學程序計算出不同構象的能量，經優化即得適宜的構象，并可算出靜電勢分析。
(3)藥物與受體和酶結合不一定均以最低能量的構象形式。與受體和酶結合的構象稱作活性構象。其能量介于孤立態能量與最低能量之間。經常通過孤立態能量計算，推算出各種低能量的各種構象，并與受體和酶模型結合，其互補最佳者，即為藥物分子的活性構象。
　 (4)根據活性構象，設計新化合物。利用計算機系統精密計算可能的構象及與分子結構相關的結構性質（如能量、電荷密度、分子體積、分子表面積、相互作用常數等等），然后進行生物活性測定，以檢驗活性構象的現實性和可行性，使三維空間設計發生效果。
2、未知結構的受體和酶的設計過程：
未知結構的受體和酶的三維空間設計則較已知結構的更難一些。采用的策略是活性類似物的活性結構類比法。
(1)選擇具有相似生化或生物效應的一系列化合物，進行X-射線單晶衍射，測定結構。從中確知手性排列、分子間及分子內的氫鍵、電子密度分布、構型與構象等等信息，以及最低能量的構象等等。
(2)藥效基團（顯效骨架）及活性構象的初步確定。在一系列活性化合物中，根據上述晶體結構分析所得信息（如取向、電荷密度、構象等等），抽引出某些特定的結構（顯效骨架），即得共同的藥效基團。由此，設想受體和酶的作用模式及其活性構象。
(3)根據設想模式及活性構象，進行新化合物設計，經合成后再行生物活性測定，以檢驗活性構象與受體和酶模式的合理性。在此基礎上，可采用量子化學、分子力學和計算機圖形學的有關程序，進行分析與設計，使受體和酶的模式通用化，有更大的預見性。 由于指標變量的采用，將不同化學結構類型相互關聯起來。應用逐步判別分析，對不同生理活性化合物加以分類，從而可預計具有相同生理活性的化學結構類型及某些化合物的生理活性，因此可進行類型衍化具有相藥理活性，化學類型并不完全都相同。經化學特征提取及模式分析，卻屬同一模式，可構成衍化類型。 空間近似基：-(CH2)3-、-C5H5-