細(xì)菌與敏感抗菌藥物接觸生長繁殖會受到抑制,但當(dāng)抗菌藥物在體內(nèi)消除后,其效能并不是隨著藥物的消失而馬上消失,在一定時(shí)間內(nèi),細(xì)菌的生長繁殖仍然受到持續(xù)的抑制,這種特性就是所謂的抗菌后效應(yīng)(PAE)。抗菌后效應(yīng)幾乎是所有抗菌藥物的共性,也是細(xì)菌對藥物敏感性的結(jié)構(gòu)特征性指標(biāo)。臨床上使用抗菌藥物,大多參考的藥效學(xué)指標(biāo)主要是最低抗菌濃度(MIC)和最低殺菌濃度(MBC),這種給藥方式忽視了藥物與細(xì)菌之間的作用過程,忽視了藥物對細(xì)菌持續(xù)抑制的潛力,在藥效、毒性、費(fèi)用上并不是最合理的。雖然目前抗菌后效應(yīng)在獸醫(yī)臨床上研究還較少,但關(guān)注抗菌后效應(yīng),對于科學(xué)設(shè)計(jì)用藥方案,合理使用各種抗菌藥物,以期達(dá)到優(yōu)化使用目標(biāo),同樣具有重要的臨床指導(dǎo)意義。
一、抗菌后效應(yīng)產(chǎn)生的機(jī)理和影響因素
事實(shí)上,停止使用抗菌藥物后,體內(nèi)會出現(xiàn)一段時(shí)間的亞抑菌濃度,不但細(xì)菌的生長繁殖仍然受到抑制,而且細(xì)菌內(nèi)酶系統(tǒng)和外毒素的合成表達(dá)都受到影響,從而使細(xì)菌的致病力、動力學(xué)等也深受影響。由此,便出現(xiàn)了抗菌后效應(yīng)。就目前已知的研究成果看,抗菌后效應(yīng)的主要作用機(jī)理在于細(xì)菌恢復(fù)生長時(shí)間被動延長,細(xì)菌與敏感抗生素短暫接觸后,產(chǎn)生非致死性損傷或抗生素與細(xì)菌靶位持續(xù)結(jié)合,這都導(dǎo)致細(xì)菌恢復(fù)再生長的時(shí)間延長;細(xì)菌與高濃度抗生素接觸后,菌體發(fā)生變形,更易被吞噬細(xì)胞識別和殺傷,產(chǎn)生了抗生素與吞噬細(xì)胞協(xié)同的殺菌效應(yīng),使細(xì)菌恢復(fù)再生長的時(shí)間得以延長。在抗菌后效應(yīng)的影響下,細(xì)菌會出現(xiàn)一段緩慢的適應(yīng)性耐藥過程,對藥物不是很敏感,此時(shí)若連續(xù)用藥,抑菌效果較差。但與藥物脫離接觸后,細(xì)菌對藥物的敏感性又可恢復(fù),此時(shí)再次用藥效果會更好。
抗菌后效應(yīng)的出現(xiàn),與藥物種類、細(xì)菌類型、用藥濃度、細(xì)菌與藥物接觸的時(shí)間、病畜機(jī)體的生理、病理狀況等因素密切相關(guān),而所有這些因素,都會導(dǎo)致抗菌后效應(yīng)出現(xiàn)明顯的差別。
藥物種類導(dǎo)致抗菌后效應(yīng)出現(xiàn)差別 不同種類的抗菌藥物,其作用機(jī)制并不完全一樣,引起的抗菌后效應(yīng)也有明顯的不同。研究證實(shí),對于氟喹諾酮類藥物、大環(huán)內(nèi)酯類藥物、四環(huán)素類藥物引起的抗菌后效應(yīng)較強(qiáng),磺胺類藥物引起的抗菌后效應(yīng)最短,β—內(nèi)酰胺類藥物則為中等,其它藥物引起的抗菌后效應(yīng)均較小。
細(xì)菌種類導(dǎo)致抗菌后效應(yīng)出現(xiàn)差別 據(jù)測定,環(huán)丙沙星對糞鏈球菌沒有抗菌后效應(yīng),但對金黃色葡萄球菌和大腸桿菌卻具有明顯的抗菌后效應(yīng),前者為1.9小時(shí),后者為4.1小時(shí)。氨芐青霉素對流感嗜血桿菌的抗菌后效應(yīng)為1.5~2.1小時(shí),但對奇異變形桿菌卻沒有明顯的抗菌后效應(yīng)。
、 用藥濃度導(dǎo)致抗菌后效應(yīng)出現(xiàn)差別 β—內(nèi)酰胺類藥物對革蘭氏陽性菌的抗菌后效應(yīng)隨著藥物濃度的增加而增強(qiáng);氨基糖苷類藥物對大腸桿菌的抗菌后效應(yīng)隨著濃度的增加而持續(xù)性增大。在一定范圍內(nèi),氟喹諾酮類藥物的抗菌后效應(yīng)隨著濃度的增加而增大,而大環(huán)內(nèi)酯類藥物僅在高濃度時(shí)才產(chǎn)生抗菌后效應(yīng)。
接觸時(shí)間導(dǎo)致抗菌后效應(yīng)出現(xiàn)差別 一般情況下,抗菌藥物與細(xì)菌接觸的時(shí)間越長,引起的抗菌后效應(yīng)也越長。
機(jī)體病理導(dǎo)致抗菌后效應(yīng)出現(xiàn)差別 腎臟功能受損害的動物,抗菌藥物引起的抗菌后效應(yīng)比腎臟正常的動物明顯加長,主要原因可能是減少了藥物的腎臟排泄,使藥物的半衰期延長造成的。
二、常見抗菌藥物抗菌后效應(yīng)的特點(diǎn)
β—內(nèi)酰胺類藥物 β—內(nèi)酰胺類藥物可與細(xì)菌的青霉素結(jié)合蛋白進(jìn)行結(jié)合,破壞細(xì)菌細(xì)胞壁的合成,使細(xì)菌產(chǎn)生非致死性損傷,產(chǎn)生抗菌后效應(yīng)。β—內(nèi)酰胺類藥物對革蘭氏陽性菌具有明顯的抗菌后效應(yīng),且用藥濃度越高,抗菌后效應(yīng)越強(qiáng);對于革蘭氏陰性菌,僅在高濃度時(shí)才出現(xiàn)抗菌后效應(yīng)。
氨基糖苷類藥物 氨基糖苷類藥物與細(xì)菌短暫接觸后,可導(dǎo)致持續(xù)性蛋白合成障礙,產(chǎn)生較強(qiáng)的抗菌后效應(yīng)。對于革蘭氏陽性菌和陰性菌,氨基糖苷類藥物的抗菌后效應(yīng)約為1~6小時(shí)。
大環(huán)內(nèi)酯類藥物 大環(huán)內(nèi)酯類藥物也可導(dǎo)致細(xì)菌蛋白合成障礙及細(xì)菌非致死性損傷,這種影響直至消除藥物4小時(shí)后才能得以恢復(fù),但與用藥濃度和接觸時(shí)間有密切聯(lián)系,濃度越高、接觸時(shí)間越長,抗菌后效應(yīng)越強(qiáng)。
氟喹諾酮類藥物 氟喹諾酮類藥物主要與細(xì)菌內(nèi)的酶結(jié)合,阻止DNA的復(fù)制,當(dāng)藥物消除以后,酶需要一段時(shí)間的過渡才能恢復(fù)原有功能,在客觀上,就呈現(xiàn)出抗菌后效應(yīng)。獸醫(yī)臨床研究證明,氟喹諾酮類藥物對鏈球菌、大腸桿菌及金黃色葡萄球菌,都具有較長的抗菌后效應(yīng),且抗菌后效應(yīng)與用藥濃度呈正相關(guān)。
三、在抗菌后效應(yīng)理論的指導(dǎo)下合理用藥
延長用藥間隔 在抗菌后效應(yīng)期中的細(xì)菌,許多特征都發(fā)生了改變,鑒于此,在治療中就可以適當(dāng)延長給藥間隔,減少用藥劑量,以便于減少不良反應(yīng)的發(fā)生,同時(shí)還可降低用藥費(fèi)用。研究證明,氨基糖苷類抗生素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在選用病原菌敏感藥物的基礎(chǔ)上,都可以采取每日1次的用藥方案,尤其是氨基糖苷類抗生素,采用1日1次的給藥方案,可增強(qiáng)組織穿透力及感染組織中抗菌藥物的濃度和療效。同時(shí),延長用藥間隔后,由于高峰濃度降低,安全性更好,能有效減輕氨基糖苷類抗生素對聽神經(jīng)和腎臟的危害,且有利于抑制耐藥菌的產(chǎn)生。
合理聯(lián)合用藥 對于抗菌后效應(yīng)較長的藥物,即使經(jīng)過4~5個(gè)半衰期后,藥物成分已經(jīng)在體內(nèi)完全清除了,抗菌藥物對細(xì)菌的抑制作用仍然持續(xù)存在,在較長的一段時(shí)間內(nèi),細(xì)菌仍然不能很快恢復(fù)生長。若用藥合理,這種抗菌效應(yīng)就可以得到持續(xù)延長。臨床上有針對性地聯(lián)合用藥,能很好地發(fā)揮這種抗菌后效應(yīng)。在治療一些感染性疾病時(shí),可以將慶大霉素與青霉素或環(huán)丙沙星聯(lián)合使用,這樣的藥物配伍,抗菌后效應(yīng)具有協(xié)同性,效果比較明顯。
優(yōu)化治療方案 β—內(nèi)酰胺類抗生素為繁殖期快速殺菌劑,只在細(xì)胞分裂期細(xì)胞壁形成的短時(shí)間內(nèi)有效,且在體內(nèi)消除速度快,半衰期短,以往多采用連續(xù)給藥的方案。結(jié)合抗菌后效應(yīng),可以采用間斷給藥方案,將一次劑量的藥物溶解在少量液體中,在短時(shí)間內(nèi)快速滴完,這樣,就能很快達(dá)到較高的血藥濃度,既可提高療效,又可減少隨藥物分解而產(chǎn)生的致敏物質(zhì),降低不良反應(yīng)。間斷療法能減少用藥總量,操作方便,費(fèi)用節(jié)省,方案更加合理有效。
一、抗菌后效應(yīng)產(chǎn)生的機(jī)理和影響因素
事實(shí)上,停止使用抗菌藥物后,體內(nèi)會出現(xiàn)一段時(shí)間的亞抑菌濃度,不但細(xì)菌的生長繁殖仍然受到抑制,而且細(xì)菌內(nèi)酶系統(tǒng)和外毒素的合成表達(dá)都受到影響,從而使細(xì)菌的致病力、動力學(xué)等也深受影響。由此,便出現(xiàn)了抗菌后效應(yīng)。就目前已知的研究成果看,抗菌后效應(yīng)的主要作用機(jī)理在于細(xì)菌恢復(fù)生長時(shí)間被動延長,細(xì)菌與敏感抗生素短暫接觸后,產(chǎn)生非致死性損傷或抗生素與細(xì)菌靶位持續(xù)結(jié)合,這都導(dǎo)致細(xì)菌恢復(fù)再生長的時(shí)間延長;細(xì)菌與高濃度抗生素接觸后,菌體發(fā)生變形,更易被吞噬細(xì)胞識別和殺傷,產(chǎn)生了抗生素與吞噬細(xì)胞協(xié)同的殺菌效應(yīng),使細(xì)菌恢復(fù)再生長的時(shí)間得以延長。在抗菌后效應(yīng)的影響下,細(xì)菌會出現(xiàn)一段緩慢的適應(yīng)性耐藥過程,對藥物不是很敏感,此時(shí)若連續(xù)用藥,抑菌效果較差。但與藥物脫離接觸后,細(xì)菌對藥物的敏感性又可恢復(fù),此時(shí)再次用藥效果會更好。
抗菌后效應(yīng)的出現(xiàn),與藥物種類、細(xì)菌類型、用藥濃度、細(xì)菌與藥物接觸的時(shí)間、病畜機(jī)體的生理、病理狀況等因素密切相關(guān),而所有這些因素,都會導(dǎo)致抗菌后效應(yīng)出現(xiàn)明顯的差別。
藥物種類導(dǎo)致抗菌后效應(yīng)出現(xiàn)差別 不同種類的抗菌藥物,其作用機(jī)制并不完全一樣,引起的抗菌后效應(yīng)也有明顯的不同。研究證實(shí),對于氟喹諾酮類藥物、大環(huán)內(nèi)酯類藥物、四環(huán)素類藥物引起的抗菌后效應(yīng)較強(qiáng),磺胺類藥物引起的抗菌后效應(yīng)最短,β—內(nèi)酰胺類藥物則為中等,其它藥物引起的抗菌后效應(yīng)均較小。
細(xì)菌種類導(dǎo)致抗菌后效應(yīng)出現(xiàn)差別 據(jù)測定,環(huán)丙沙星對糞鏈球菌沒有抗菌后效應(yīng),但對金黃色葡萄球菌和大腸桿菌卻具有明顯的抗菌后效應(yīng),前者為1.9小時(shí),后者為4.1小時(shí)。氨芐青霉素對流感嗜血桿菌的抗菌后效應(yīng)為1.5~2.1小時(shí),但對奇異變形桿菌卻沒有明顯的抗菌后效應(yīng)。
、 用藥濃度導(dǎo)致抗菌后效應(yīng)出現(xiàn)差別 β—內(nèi)酰胺類藥物對革蘭氏陽性菌的抗菌后效應(yīng)隨著藥物濃度的增加而增強(qiáng);氨基糖苷類藥物對大腸桿菌的抗菌后效應(yīng)隨著濃度的增加而持續(xù)性增大。在一定范圍內(nèi),氟喹諾酮類藥物的抗菌后效應(yīng)隨著濃度的增加而增大,而大環(huán)內(nèi)酯類藥物僅在高濃度時(shí)才產(chǎn)生抗菌后效應(yīng)。
接觸時(shí)間導(dǎo)致抗菌后效應(yīng)出現(xiàn)差別 一般情況下,抗菌藥物與細(xì)菌接觸的時(shí)間越長,引起的抗菌后效應(yīng)也越長。
機(jī)體病理導(dǎo)致抗菌后效應(yīng)出現(xiàn)差別 腎臟功能受損害的動物,抗菌藥物引起的抗菌后效應(yīng)比腎臟正常的動物明顯加長,主要原因可能是減少了藥物的腎臟排泄,使藥物的半衰期延長造成的。
二、常見抗菌藥物抗菌后效應(yīng)的特點(diǎn)
β—內(nèi)酰胺類藥物 β—內(nèi)酰胺類藥物可與細(xì)菌的青霉素結(jié)合蛋白進(jìn)行結(jié)合,破壞細(xì)菌細(xì)胞壁的合成,使細(xì)菌產(chǎn)生非致死性損傷,產(chǎn)生抗菌后效應(yīng)。β—內(nèi)酰胺類藥物對革蘭氏陽性菌具有明顯的抗菌后效應(yīng),且用藥濃度越高,抗菌后效應(yīng)越強(qiáng);對于革蘭氏陰性菌,僅在高濃度時(shí)才出現(xiàn)抗菌后效應(yīng)。
氨基糖苷類藥物 氨基糖苷類藥物與細(xì)菌短暫接觸后,可導(dǎo)致持續(xù)性蛋白合成障礙,產(chǎn)生較強(qiáng)的抗菌后效應(yīng)。對于革蘭氏陽性菌和陰性菌,氨基糖苷類藥物的抗菌后效應(yīng)約為1~6小時(shí)。
大環(huán)內(nèi)酯類藥物 大環(huán)內(nèi)酯類藥物也可導(dǎo)致細(xì)菌蛋白合成障礙及細(xì)菌非致死性損傷,這種影響直至消除藥物4小時(shí)后才能得以恢復(fù),但與用藥濃度和接觸時(shí)間有密切聯(lián)系,濃度越高、接觸時(shí)間越長,抗菌后效應(yīng)越強(qiáng)。
氟喹諾酮類藥物 氟喹諾酮類藥物主要與細(xì)菌內(nèi)的酶結(jié)合,阻止DNA的復(fù)制,當(dāng)藥物消除以后,酶需要一段時(shí)間的過渡才能恢復(fù)原有功能,在客觀上,就呈現(xiàn)出抗菌后效應(yīng)。獸醫(yī)臨床研究證明,氟喹諾酮類藥物對鏈球菌、大腸桿菌及金黃色葡萄球菌,都具有較長的抗菌后效應(yīng),且抗菌后效應(yīng)與用藥濃度呈正相關(guān)。
三、在抗菌后效應(yīng)理論的指導(dǎo)下合理用藥
延長用藥間隔 在抗菌后效應(yīng)期中的細(xì)菌,許多特征都發(fā)生了改變,鑒于此,在治療中就可以適當(dāng)延長給藥間隔,減少用藥劑量,以便于減少不良反應(yīng)的發(fā)生,同時(shí)還可降低用藥費(fèi)用。研究證明,氨基糖苷類抗生素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在選用病原菌敏感藥物的基礎(chǔ)上,都可以采取每日1次的用藥方案,尤其是氨基糖苷類抗生素,采用1日1次的給藥方案,可增強(qiáng)組織穿透力及感染組織中抗菌藥物的濃度和療效。同時(shí),延長用藥間隔后,由于高峰濃度降低,安全性更好,能有效減輕氨基糖苷類抗生素對聽神經(jīng)和腎臟的危害,且有利于抑制耐藥菌的產(chǎn)生。
合理聯(lián)合用藥 對于抗菌后效應(yīng)較長的藥物,即使經(jīng)過4~5個(gè)半衰期后,藥物成分已經(jīng)在體內(nèi)完全清除了,抗菌藥物對細(xì)菌的抑制作用仍然持續(xù)存在,在較長的一段時(shí)間內(nèi),細(xì)菌仍然不能很快恢復(fù)生長。若用藥合理,這種抗菌效應(yīng)就可以得到持續(xù)延長。臨床上有針對性地聯(lián)合用藥,能很好地發(fā)揮這種抗菌后效應(yīng)。在治療一些感染性疾病時(shí),可以將慶大霉素與青霉素或環(huán)丙沙星聯(lián)合使用,這樣的藥物配伍,抗菌后效應(yīng)具有協(xié)同性,效果比較明顯。
優(yōu)化治療方案 β—內(nèi)酰胺類抗生素為繁殖期快速殺菌劑,只在細(xì)胞分裂期細(xì)胞壁形成的短時(shí)間內(nèi)有效,且在體內(nèi)消除速度快,半衰期短,以往多采用連續(xù)給藥的方案。結(jié)合抗菌后效應(yīng),可以采用間斷給藥方案,將一次劑量的藥物溶解在少量液體中,在短時(shí)間內(nèi)快速滴完,這樣,就能很快達(dá)到較高的血藥濃度,既可提高療效,又可減少隨藥物分解而產(chǎn)生的致敏物質(zhì),降低不良反應(yīng)。間斷療法能減少用藥總量,操作方便,費(fèi)用節(jié)省,方案更加合理有效。