獸用雙氯芬酸鈉的最新研究進展

雙氯芬酸鈉又名雙氯滅痛，是第三代強效非甾體類抗炎藥。近年來，在動物醫學上廣泛試用于動物的解熱鎮痛，因此也被成為獸醫臨床上的“阿司匹林”。一些獸醫工作者或獸藥廠也將該藥試用于動物的神經炎、關節炎以及各種炎癥所致的發熱等禽病的治療，效果顯著，在獸醫臨床上收到高度評價。鑒于此，為了有效地促使雙氯芬酸鈉在我國獸醫臨床的科學應用，加快該藥在我國的研究與開發力度，筆者查閱相關研究資料，對該藥的最新研究進展作一綜述，以供參考。

一、對藥理作用機制的研究

雙氯芬酸鈉作為苯乙酸類衍生物，系非甾體抗炎鎮痛藥，由國外Ciba-Geigy藥廠首先研制成功并應用于臨床，并于1974年上市。國內于1985年合成，并相繼在國內許多藥廠生產，Meevog A等報道該藥臨床用丁消炎、鎮痛、解熱和抗風濕等，其消炎、解熱作用較強。因其在同類藥物中具有療效好、副作用小、長期應用無蓄積性等優點，1995年已在120多個國家和地區應用，是世界暢銷藥之一。Prashant M等研究報道指出，該藥的作用機制主要通過抑制環氧化酶途徑而抑制花生四烯酸的代謝，同時，它也能促進花生四烯酸與甘油三脂(三酰甘油)結合，降低細胞內游離花生四烯酸濃度，從而間接抑制白三烯的合成。

二、對藥效學的研究

雙氯芬酸鈉在我國多見于其合成工藝及在人醫臨床的報道，在獸醫臨床上，主要應用于治療感冒征候群傳支、傳喉引起的發熱炎癥，沈蕓蓀等研究發現，該藥具有較強抗炎、鎮痛及解熱作用，其作用比阿司匹林、撲熱息痛和吲哚美辛強，約為阿司匹林的26～50倍。在2001年，山東省農業科學院實驗獸藥廠的相關專家率先在國內將醫用雙氯芬酸鈉研制成獸用雙氯芬酸鈉注射液劑型，該劑型其中加入了牛磺酸，增強了臨床藥效，減輕了雙氯芬酸鈉的毒副作用，拓寬了雙氯芬酸鈉的使用范圍。這一獸用雙氯芬酸鈉注射液在對家畜發熱、疼痛性疾病、風濕性關節炎、肌肉損傷等病的防治上，有效率達98%以上，治愈率達95%以上，為解決家畜發熱性疾病提供了一類有效防治藥物，經過對370多萬頭豬的臨床應用，降低了豬群死亡率，養殖戶經濟效益得到逆轉。國外有關專家對雙氯芬酸鈉在哺乳動物上的使用情況研究頗多，而在禽類上的研究相對較少。在國外，由于人們特別關注動物福利，所以Machin、Cheng和Kestin等學者研究了雙氯芬酸鈉在肉雞的腿瘸和蛋雞的斷喙方面的應用，發現雙氯芬酸鈉能夠改善腿瘸肉雞的行走能力和增加斷喙蛋雞的采食性能。但是，據研究發現，雞對雙氯芬酸鈉很敏感，按常規用量肌肉注射可引起精神不振，雙氯芬酸鈉在家禽中的使用報道較少。如果劑量過大，則易造成中毒。

三、對藥動學的研究

雙氯芬酸鈉口服吸收迅速、完全，血漿半衰期短，達峰時間快，故需日服3-4次才能維持藥效，而使血藥濃度產生“峰谷”現象，該藥與食物同服可以降低吸收率。藥物半衰期約2小時，血漿蛋白結合率為99%。血液循環中雙氯芬酸鈉的治療濃度可通過各種制劑的不同給藥途徑來實現。口服、靜脈給藥或肌內注射由于經肝臟的首過消除，生物利用率低，且有一定的肝毒性及胃腸道反應。經皮給藥可以消除它對胃腸道的刺激，但吸收受角質層屏障的限制，被動擴散透皮速率較小，需要添加滲透促進劑以促進藥物的透皮釋藥。同時，經皮給藥毒副作用輕且給藥方便，但由于藥物濃度個體差異大，要提倡個體化給藥。口服緩釋、控釋制劑在一定程度上克服了上述缺點且作用維持時間長，可以減少給藥次數。雙氯芬酸鈉直腸給藥達峰快，生物利用度高，用于治療手術后疼痛等急性癥狀有較好的療效。

四、對毒理學的研究

雙氯芬酸鈉作為一種強力退熱藥，獸醫人員曾試用于動物關節炎、神經痛、感冒征候群引起的發熱、炎癥等。但是禽類對其非常敏感，對雞毒性非常大，一些人認為毒理機制在于鈉離子，能導致雞的尿酸鹽沉積，主要表現為痛風樣病變，死亡率高。但是關于雙氯芬酸鈉在動物毒性方面的研究，迄今僅有很少量的文獻報道。在國外，Oaks等研究了禿鷲對雙氯芬酸鈉的毒性作用，發現禿鷲采食雙氯芬酸鈉中毒的禽肉后，也因發生內臟痛風等而導致其死亡。此外，Reddy等在實驗條件下研究了雙氯芬酸鈉和尼美舒利對小雞的毒性比較。在國內，閉強等在2001年首次報道了雙氯芬酸鈉對雞的毒性試驗，劉啟宏等在2006年報道了雞口服雙氯芬酸鈉對雞的毒性作用試驗，趙增成在2007年報道了肉仔雞雙氯芬酸鈉中毒的診治，付志發等在2008年報道了雞口服含雙氯酚酸鈉成分的藥物引起中毒的診治，齊玉峰在2011年也報道了毛皮動物服用含雙氯酚酸鈉成分的藥物引起中毒的解救診治。關于雙氯芬酸鈉在禽類的毒性作用研究上，Irtaza Hussain等較為深入地研究了雙氯芬酸對雛雞、鴿子、鵪鶉和八哥的毒性作用。在有關動物致畸研究中，給小鼠用藥量至人局部用量的5000倍，大鼠和兔用至2500倍），均未發現致畸作用，盡管這些量已經達到對母體和胎兒產生毒性。大鼠母體對雙氯芬酸鈉的毒性表現為難產，妊娠延長，胎兒體重、生長和成活率下降。可見，雙氯芬酸鈉可透過大鼠和小鼠的胎盤屏障。

五、對臨床應用的研究

由于我國是個畜牧業養殖大國，雞、鴨、鵝及鵪鶉存欄量巨大，鑒于雙氯芬酸鈉具有良好的抗炎、鎮痛和解熱作用，該藥在哺乳動物和禽類疾病防控上具有重要意義。因此，從獸醫臨床上、病理解剖上、組織病理學及血清生化學等方面探究其致病機理，全面研究雙氯芬酸鈉的藥理機制、毒性作用、安全范圍，不僅能填補我國對雙氯芬酸鈉在家禽研究上的空白，還能填補國際上雙氯芬酸鈉對其它禽類毒性研究的空白，具有重要的實踐意義和較高的經濟價值。Irtaza Hussain等在研究中指出，在所有實驗動物中，雛雞臨床癥狀最嚴重，其次為鴿子、日本鵪鶉，八哥的臨床癥狀最輕。血清尿素水平在雛雞上變化不顯著，但在鴿子上顯著降低，在鵪鶉和八哥上顯著升高。雙氯芬酸鈉口服劑量為10mg及20mg每千克體重的雛雞有內臟痛風，而相同劑量對日本鵪鶉和八哥并未觀察到痛風現象。解剖發現，所有實驗組動物的腎臟和肝臟腫大，組織學檢查有腎小管壞死，肝臟脂肪變性以及肝細胞壞死。雙氯芬酸鈉口服劑量為10mg及20mg每千克體重的雛雞和鴿子，其肝臟和腎臟有尿酸鹽結晶及實質病變。鑒于我國是世界上禽類養殖最大的國家，每年家禽各類疾病都呈不同程度的流行和發生，而在疾病的防控上，藥物預防治療依然占主要方面。因此研究雙氯芬酸鈉對家禽的毒性作用，有利于指導獸藥生產廠家正確組織配方、指導養殖戶正確使用藥物，還利于促進雙氯芬酸鈉在我國獸醫臨床上的應用，對我國養禽業疾病的防控具有重要意義。

六、對禽類不良反應的研究

雙氯芬酸鈉對禽類的不良反應主要表現在毒性作用和尿酸鹽沉積兩個方面。在獸醫臨床，因雞對雙氯芬酸鈉很敏感，如稍超劑量即可引起雞的中毒甚至死亡，已有部分專家對此作出報道。雙氯芬酸鈉是如何引起雞尿酸鹽沉積的，其作用機理目前并不清楚。但可能性較大的兩種方式，一是雙氯芬酸鈉干擾嘌呤的代謝，使尿酸產生增多；二是它損傷腎臟，導致腎臟尿酸鹽清除率下降，排泄減少。確切的作用機理需要進一步的研究。鑒于雞體內尿酸的唯一的排泄途徑是腎臟，腎功能損傷影響腎小管的尿酸鹽清除，必然導致尿酸鹽的排泄困難，而沉積在器官表面和組織內部。尿酸在體內以兩種形式存在：一種以蛋白結合的形式，結合尿酸濃度較穩定；另一種是游離的形式，當體內代謝產生的尿酸過多時，游離尿酸的濃度會大大升高。同時，尿酸的溶解度很低。閉強等研究發現：尿酸以可溶性尿酸鹽的形式排出，雙氯芬酸鈉在雞體內主要分布于肝、腎、脾等，最高濃度在血液，由于雙氯芬酸鈉的尿酸鹽溶解性低，使其在體內上述器官、組織大量沉積，發生尿酸鹽排泄障礙而發生尿酸中毒。劉啟宏等在研究試驗中發現，雙氯芬酸鈉與氯化銨共同飲水，相同條件下雞死亡增加，且作者多次碰到含雙氯芬酸鈉導致雞尿酸鹽沉積的病例，但在豬等哺乳動物中未見此種情況。究其原因，是由于家禽中缺乏精氨酸酶，嘌呤的最終代謝產物是尿酸，而不是哺乳動物中的尿素。

七、小結

獸用雙氯芬酸鈉作為較強的非甾體抗炎鎮痛藥，用于獸醫臨床具有較好的抗炎鎮痛效果。為了促進該藥在我國獸醫臨床上的科學廣泛應用，通過加大對該藥資金投入，加快新劑型的研究開發，確保該藥安全計量范圍，為我國養禽業的健康發展及疾病預防治療而不懈努力。