免疫不科學是導致新城疫頻發的主要原因，尤其是對局部黏膜免疫和油苗的使用上存在誤區。

新城疫的免疫可分為兩部分：一部分是呼吸系統免疫（局部黏膜免疫），即用弱毒疫苗滴眼鼻或飲水，產生局部黏膜抗體；一部分是循環系統免疫（體液免疫），即肌注Ⅰ系（屬基因Ⅶ型）或滅活苗，產生循環抗體（通常通過測定其HI滴度間接反映其抗體水平的高低）。

當前最主要的問題是對局部黏膜免疫的重要性熟悉不足，局部免疫應答對防制新城疫引起的病毒性呼吸道病十分重要，假如局部黏膜抗體水平低，就難以抵抗新城疫野毒通過呼吸道或消化道黏膜的入侵而致病，這往往是發生非典型新城疫最主要的原因，因此局部黏膜免疫不容忽視。目前很多人將HI滴度作為衡量新城疫抗體水平的高低，這是不全面的，如有的雞群盡管其HI高達8log2，但仍發生非典型新城疫。

首免后要盡快加強免疫，即在首免后10~15天內，用克隆30或Ⅳ系進行二免，可維持45天左右，一月齡左右再肌注Ⅰ系，其體液免疫可維持60~90天，飼養期長的肉雞應在二免后每隔1~2個月再飲水免疫一次，以保證機體內長時間有較高的局部黏膜抗體水平，假如兩個系統的免疫應答都比較好，就能獲得全面護衛，可有效預防新城疫的發生。

新城疫滅活苗的毒株基本都是Ⅳ系（為基因Ⅱ型），只靠接種新城疫油苗尤其是新城疫的聯苗（如新-支-流，新-流等）產生較高的循環抗體，是不可能完全抵抗新城疫強毒感染的，因此，要將滅活苗和活苗配合應用。