“為確保藥品安全，近年來我們通過創新稽查方式，積極開展藥品原料藥專項整治，以原料藥生產企業是否取得原料藥批準文號、化學原料藥是否為假冒產品等為重點，先后查處了20多家藥品生產企業生產的50多個品種的原料藥及其制劑，涉案金額達66.01萬元，排除了藥品生產源頭的安全隱患。”江蘇某地食品藥品監管局工作人員告訴記者，由于國內化學原輔料藥市場存在食品原輔料與化學原輔料藥交叉、化工原輔料與化學原輔料藥交叉的現象，部分化學原輔料藥年產量（包括進口）與使用量存在較大差距，部分企業為追求利益而使用價格低廉的化工原輔料代替藥用原輔料。

該人士告訴記者，雖然國家食品藥品監管局自2008年9月開始啟動化學原料藥生產和使用專項整治，但是由于同一成分的化工產品價格僅為化學原料藥的1/3，同時加之相關法規制度的滯后，致使部分企業有機可乘，鋌而走險打一些“擦邊球”，將化工產品改頭換面用于藥品生產。

滲透源于“檢驗合格”

據長期浸淫原料藥市場的江蘇翟先生介紹，原料藥是化學合成、植物提取或者生物技術制備的各種用來作為藥用的粉末、結晶、浸膏等。由于藥品在研發階段經過嚴格的毒理、藥理等試驗，所以對于用來生產制劑的原料藥有效成分含量、雜質的含量及結構、生產工藝、合成路線等標準要求非常嚴格。

“但是，目前國內持有原料藥批文的企業真正能實現廠區內全線路合成的很少。”翟先生解釋道，由于絕大部分原料藥的活性成分合成路線很長，如果按第一步合成開始，原料藥生產的前期硬件設備、廠房投入相當大，企業有可能連投資都無法收回。以氫氧化鈉、鹽酸為例，這兩個產品主要作為酸堿調節劑使用，但是這兩個產品屬于大化工的概念，如果氫氧化鈉按苛化法、隔膜法、離子交換法等生產，鹽酸按電解法等生產藥用原料的工藝方法進行生產，投入估計要耗費企業上億的資金。“所以，一些原料藥生產企業就購入粗制的化工產品進行精制。即對化工產品進行所謂的‘精、烘、包’——進入潔凈廠區通過濃縮、結晶、甩干、干燥等程序，以盡量減少對產品造成污染。”

“這種做法其實就是那些缺乏社會責任感的和尚（指藥品生產企業）把經給念歪了。”陜西省寶雞市藥品檢驗所張春科指出，在原料藥的實際生產中，確實存在這樣的現象，一些原料藥生產廠家在做產品研發時，很多合成環節都是在實驗室里完成，中試階段對于諸多問題并沒有進行系統研究，申報獲批后，進行規模化生產時根本無法生產出合格的產品，因此，只能外購化工產品進行精制，使其變為“合法”原料藥。更有甚者直接從外面買來化工產品，經檢驗合格后直接分裝當作原料藥進行銷售，流入制劑生產企業進行藥品生產。

“這都是《藥品管理法》所不允許的。”張春科指出，原料藥尤其是化學原料藥，其工藝線路不一樣，有關物質的含量就不一樣，僅靠檢驗是很難保證其符合藥品質量標準的。

北京某藥物研究機構的楊先生舉例說明：同樣是氨甲環酸，作為原料藥生產，須用鉑作為催化劑，而進行化工產品生產一般使用鉈作為催化劑。雖然兩種方式生產的產品通過“精、烘、包”后都能滿足檢驗合格。但是鉈所產生的毒性物質卻不在檢驗標準的范圍，如果用其進行藥品生產，極易造成藥品安全隱患。

“企業之所以敢在‘檢驗合格’的幌子下違規進行原料藥生產，主要在于監管政策上存在不足。”楊先生指出，2005年前，我國對于藥品的注冊申請，注重申報資料的審查，弱化生產工藝的現場檢查；同時，在制劑品種注冊申報及審批中，藥品生產企業及監管部門側重于制劑企業的GMP狀況，對于原料藥企業的審查只需提供其生產制度等相關資質文件，并不進行實質性的實地檢查。這樣，一些原料藥生產企業就有了“可乘之機”。

凈化需要有的放矢

對于那些直接購買化工產品貼牌或進行“精、烘、包”的行為，監管部門必然會進行嚴厲的打擊。那么，原料藥的生產是否必須從合成第一步就得嚴格執行GMP？而我國的原料藥生產企業又是否能自覺做到從合成第一步就嚴格執行GMP呢？

“在原料藥的生產方面，ICH（人用藥品注冊技術規范國際協調會）的Q7A（原料藥的優良制造規范指南）有具體要求：對于化學原料藥，合成的產品從具有主要結構的步驟開始就需要實行GMP；提取的產品從浸提后就需要開始實行GMP。而在我國這肯定不現實。”山東某制藥企業質量總監告訴記者，我國目前的原料藥生產中，有些是從原料就開始實行GMP，有些則是從高含量的半成品開始實行GMP。 $Page_Split$

為什么會產生這樣的狀況？該總監解釋：“這主要是因為我們是仿制大國。那些早期申報的產品，工藝線路雖然特別長，但是隨著專利到期和化工行業的發展，我們在進行仿制時，很多中間體市場上都能找到，完全按照原研藥企業的注冊工藝進行生產就不現實。”同時，根據我國GMP的要求，原料藥的GMP過程至少包括一步的化學反應。因此，購買中間體進行合成，且生產中能嚴格執行GMP規范，從法規上來說符合要求，從操作上來說可以做到原料藥的質量可控，并最終保證藥品的質量可控，因此，很多企業就選擇了一條捷徑——從半成品開始實行GMP。

該總監進一步指出，由于我國藥品監管起步較晚，加之市場競爭激烈，藥品生產企業守法和規范生產意識淡薄等原因，原料藥近年來一直處于魚龍混雜的狀態：制劑企業使用非法化學原料藥問題、原料藥企業明顯的違法違規生產行為等時有發生。因此加強監管，凈化原料藥市場秩序是當務之急。

張春科表示，國家應加大對原料藥生產企業的監管，通過開展整頓，規范原料藥生產管理，規范生產工藝和處方變更行為，嚴厲打擊將化工廠成品冒充自行生產產品行為，徹底鏟除化工產品在原料藥生產企業通過“洗澡”而搖身變為原料藥這一毒瘤；在健全法規的基礎上，對擅自改變原注冊申報的部分工藝生產場地而僅作“精、烘、包”、擅自改變工藝和處方行為等進行整改，實現原料藥生產全過程GMP管理和監督。其中尤其要加大對那些一個原料藥帶兩個制劑的原料藥生產企業的監督檢查，因為這些企業生產的原料藥主要用于其制劑生產的自給，受生產成本高等因素影響，極容易發生外購化工產品直接進行“精、烘、包”的違規行為，這樣必然造成制劑的安全隱患。在此基礎上，要加強制劑企業的監管，鏟除化工產品冒充原料藥的滋生土壤。要通過整頓，嚴格規范原料藥的供應商審計、采購入庫、檢驗和變更行為，建立長效機制，徹底堵住化工原料和來路不明原料藥流入的漏洞，制止各種違規變更和變通使用行為，確保藥品生產質量及安全。

令人欣慰的是，凈化原料藥市場的行動正在如火如荼地進行。來自國家食品藥品監管局的信息顯示：自2008年9月起至2010底，國家食品藥品監管局將在全國范圍內開展化學原料藥生產和使用整頓，旨在通過兩年多的整頓，建立嚴格規范的原料藥生產秩序和監管長效機制。為確保原料藥生產、銷售、使用的可追溯性，國家食品藥品監管局明確規定，生產、銷售和使用化學原料藥，將按照對藥品電子監管網的統一部署，按時完成入網、賦碼和上報數據工作，對原料藥生產企業和進口企業每個產品最小銷售包裝上加貼統一標識的藥品電子監管碼，并上報每批產品生產銷售數據，制劑生產企業上報每批原料藥采購入庫數據，原料藥經營企業上報每批原料藥銷售數據，以確保藥品生產的源頭安全。