1月22日，中國臺灣彰化縣芳苑鄉一處養雞場被驗出有低病原性禽流感病毒。病毒已造成7000只雞死亡，目前并未發現有病毒擴散的跡象。不久前，ScienceInsider的報道稱2009年全球共有17個國家報告了家禽或野禽群暴發H5N1禽流感疫情，而發展中國家的禽流感暴發率首當其沖。

禽流感已成為一種全球性的威脅。人們對禽流感病毒流行變異規律、病毒感染和免疫的機制、病毒重要編碼蛋白功能以及與感染細胞相互作用機制、病毒感染人和使人致病的機制等問題并不清楚，嚴重影響了對人類禽流感感染的防治。在國家自然科學基金的支持下，中科院微生物研究所病原微生物與免疫學重點實驗室研究員高福主持完成的國家自然科學基金重大項目——“禽流感關鍵基礎科學問題研究”日前結題，該研究取得了一系列原創性成果，被專家組評為特優。

在四個領域展開研究

2004年初，廣西隆安縣一家個體養鴨場發生大面積死亡疫情，這一疫情被國家禽流感參考實驗室確診為H5N1亞型高致病性禽流感，這是中國公布的首例確診高致病性禽流感疫情。國家自然科學基金委員會迅速作出反應，組織研究力量開展禽流感相關問題的基礎研究。由高福主持的國家自然科學基金重大項目——“禽流感關鍵基礎科學問題研究”開始對2005年至2008年間，我國北方地區流行的禽流感病毒進行流行病學調查和研究。

該重大項目主要有四個方面的內容，其中高福負責“禽流感病毒感染的免疫應答及免疫保護機制研究”，中國農業大學教授劉金華負責“禽流感病毒分子流行病學和病毒進化變異規律研究”，中科院生物物理研究所研究員劉迎芳負責“禽流感病毒主要蛋白的結構與功能研究”，國家疾病預防控制中心研究員舒躍龍負責“人感染禽流感病毒機制研究”子課題。

“我們一開始擬從流行病學、感染與免疫、蛋白質結構功能以及感染機制等幾個方面開展研究，解決禽流感防治中幾個關鍵科學問題。項目進行中期評估時，因為內、外部因素發生了變化，我們對問題的認識也更深入了。在經過專家組論證后，我們根據專家組的意見，調整了研究重點，四個子課題都有不同程度的調整，及時終止了部分未取得明顯進展的研究。并進一步明確了努力方向，把主要力量放在重點研究方向上。”高福說。

項目評審專家組在驗收意見上寫道：該項目在禽流感病毒分子流行病學、病毒蛋白結構與功能、感染機制與免疫應答、禽流感病毒感染人的特點與傳播途徑等方面都取得了原創性的結果，圓滿完成了計劃任務，為進一步開展流感基礎研究、流感疫苗的研制、藥物開發提供了新的思路。通過該項目的實施，項目組凝聚了國內跨學科領域的研究人才，開展了與國內外同行的廣泛交流與合作，形成了具有國際競爭力的團隊。

掌握病毒的抗原變異趨勢

“我們在進行不同地區養殖場的不同品種畜禽和野生禽鳥流感病毒檢測，分析病毒基因的遺傳變異狀況和進化狀況，闡明病毒的分子流行病學特征，解析病毒的進化和變異趨勢；同時利用免疫學技術制備病毒血凝素單克隆抗體，利用制備的血凝素單克隆抗體，進行病毒血凝素抗原表位研究，從而掌握病毒的抗原變異趨勢，為動物流感的有效防控和人類流感的發生與流行提供重要的分子生物學和免疫學信息。”高福說。

2005年，青海湖斑頭雁高致病性禽流感造成6000多只10個不同品種野鳥的發病與死亡，該項目組的研究證明，病毒為變異的高致病性H5N1亞型毒株（結果發表于Science）。2009年5月，青海湖地區又發生了小規模的流感暴發，課題組在死亡的候鳥組織中分離到9株禽流感病。基因進化分析表明：2009年分離株發生了基因重排。越來越多的數據表明，遷徙鳥在禽流感病毒的全球傳播中發揮著“載體”和“傳播器”的重要角色。因此加強候鳥遷徙路線附近的濕地、湖泊及候鳥聚集區的流行病學調查必將有利于世界禽流感疫情的實時監控和預警，為預防和控制禽流感提供準確、及時的科學調研。課題組在禽流感病毒致病與免疫機制、傳播途徑、病毒感染抑制等方面都取得了重要的原創性進展。

在禽流感病毒分子流行病學和病毒進化變異規律研究方面，項目組對遼寧、內蒙、北京、天津、河北、河南、山東等北方地區的家禽養殖場及活禽市場開展了流感病毒的流行病學調查，追蹤并分析了該地區家禽禽流感病毒的分子演化及變異規律，揭示了流行期間的抗原變異特征，為了解家禽禽流感的流行現狀及相應防控措施的制定提供了重要科學依據。

研究人員對2005年至2008年間我國北方地區的養禽場及活禽市場開展了H9N2亞型禽流感病毒的流行病學調查。研究表明，我國H9N2亞型流感病毒經歷了頻繁而復雜的重組，共發現了54種基因型，其中18種為穩定基因型，36種為一過性基因型。將眾多基因型根據病毒的主要基因來源進行分類，可以分為BJ/94類、F/98類、G1類以及BG類四種基因型系列。2000年之前，我國普遍流行的是BJ/94類基因型；之后，逐漸被F/98類代替，而且直至目前該基因型仍呈優勢流行趨勢。

我國北方流行的主要基因型僅為BJ/94及F/98類，而南方地區還存在G1類及BG類；病毒的流行宿主，北方地區以雞為主，而南方地區存在雞、鴨、鵝以及鵪鶉等少數種類鳥多種流行宿主。因此，南方地區的病毒流行情況較北方復雜，該地區仍是我國H9N2亞型流感病毒流行的中心。該研究第一次從血清學的角度證明，H3亞型禽流感病毒在我國大部分地區的雞群中存在感染。研究結果揭示了H5亞型禽流感病毒擴大了感染宿主的范圍，并通過重排產生新亞型，提示我們要高度重視新亞型H5N5的致病與流行特征和病毒經哺乳動物適應后的變異趨勢。

在人感染禽流感機制研究方面，研究人員對國家流感中心從確診病例中分離到的30株人禽流感H5N1病毒進行了基因組8個基因片段的全部基因序列測定。全基因組分析表明，目前分離到的人禽流感病毒未發現與人流感病毒的重配，重要位點的分析也表明該病毒仍然是禽源，未發生本質的突變。

研究人員對5例H5N1病人病理標本進行檢測，為發病后9至10天致死性病例研究發現，病毒主要累及呼吸系統。研究者還發現，禽流感病毒可以在腸組織感染和復制。證明H5N1病毒有一定的耐酸性，H5N1病毒在pH4~pH5仍可存活在人結腸,而人流感病毒H1N1在pH5以上存活。因此推測H5N1可以通過消化道進行傳播。研究人員采用免疫組化技術和原位雜交技術對病毒在細胞中定位技術對患病胎兒的檢測證明，胎兒的肺、肝等臟器組織呈現H5亞型陽性，說明胎兒也受到病毒的攻擊，進而表明H5N1病毒可以感染通過胎盤屏障。這為疾病的控制提供了科學依據。

篩選禽流感抑制劑

流感病毒疫苗接種是當前人類預防流感的首選措施，然而，由于流感病毒血清型眾多，一旦流感病毒疫苗株和流行株的抗原性不匹配，就會導致疫苗失效，無法提供相應的保護；同時由于流感病毒變異的速度很快，疫苗研發的速度落后于病毒變異的速度，新的流行株出現后，其對應疫苗的制備至少需要6個月的時間，造成疫苗制備一直處于被動狀態，故無論傳統滅活疫苗，還是基因工程疫苗、核酸疫苗等新型疫苗都無法對所有類型的流感病毒提供交叉保護。

目前用于治療流感的化學藥物有兩大類：一是離子通道抑制劑，即以流感病毒的離子通道蛋白M2為靶標，通過干擾流感病毒M2蛋白的離子通道活性而阻礙流感病毒的復制，該藥有較大的毒副作用，而且目前已經出現耐藥株。二是神經氨酸酶抑制劑，即以流感病毒的神經氨酸酶NA為靶標的抑制劑，通過抑制該酶的活性而有效地抑制病毒粒子在宿主細胞膜表面的釋放，從而抑制流感病毒感染新的宿主細胞的過程。目前在H5N1禽流感病毒感染的患者體內也出現了對該藥的耐藥株。此外還有些人工合成的唾液酸寡聚糖類似物和抗A型流感病毒的單味和復方中藥制劑，但都因種種原因難以在大范圍內推廣。

面對高致病性禽流感病毒近年來跨越種間障礙進行傳播并造成新一輪世界大流行的可能性，以及人流感病毒常常發生流行的現狀，研究人員提出與已有抗流感病毒藥物作用機理完全不同的一種新的藥物研制策略：該策略以流感病毒感染宿主細胞這一關鍵步驟為靶標，基于流感病毒的膜蛋白HA在膜融合前后的構象變化特點，設計和合成了特異性的抑制劑，可以有效地抑制高致病性禽流感病毒H5N1亞型和人流感病毒H1N1亞型、H3N2亞型流感病毒對其敏感細胞－MDCK細胞的感染，能對致死劑量的禽流感病毒攻擊小鼠進行100%的保護。這可能成為繼NA、M2之外的抗流感藥物的第三個靶標。