近年來,家禽養殖業的發展較快。但是,隨著集約化養殖的普及和禽產品與活禽流通加快,禽病的危害也日益復雜、嚴重。為了減少疾病給養禽業帶來的損失、維護家禽健康、改善家禽生產性能、提高飼料報酬,合理使用藥物已成為最主要和最直接的手段之一。但由于缺乏相應的家禽藥物的藥物學、臨床藥理學、藥物代謝動力學和應用生態學等基礎學科的規范和支持,藥物防治的水準滯后于生產的發展。
一 禽病防治中不合理用藥現象及其危害
1 不合理用藥現象
?。?)盲目濫用藥物
家禽發病后,不經有經驗的獸醫診斷,僅憑感覺和藥品廣告,自己隨意選購和使用藥物。由于每種藥物都有其特定的作用機理和應用范圍,一種藥物決不是萬能的,因而常出現“藥不對因”,不見起效,甚至造成嚴重的損失。尤其是近年來大量未經國家批準的多種生物制品以各種手段非法入市,如疫苗、粗制抗體等應用于臨床,導致病原擴散、傳播和疫病流行。部分化學藥品和中草藥制劑被肆意擴大療效和應用范圍,使藥品的療效認定和疾病的有效控制難度大大增加。
?。?)忽視疫病預防
許多養禽戶防病意識淡薄,不搞好環境衛生消毒和疫苗的預防接種,往往是家禽發病后才用藥或不按養殖實際合理用藥,結果嚴重影響了藥物防治效果的正常發揮和科學評價?;蛘呤钦J為只要用了藥就萬事大吉,不關注疫苗的保護效力、消毒效果怎樣,常常出現疾病爆發。
?。?)藥物劑量不當
臨床用藥劑量不當最常見的是用藥劑量過大和使用劑量不足。部分養禽戶認為劑量越大,效果越好,因而無限制的任意加大用藥劑量,結果造成用藥成本增加,并易出現耐藥性普遍、藥物蓄積、殘留甚至中毒。例如,家禽的磺胺藥中毒、痢特靈中毒、抗球蟲藥中毒、氯霉素殘留等均常有報道。此外,目前禽藥市場不太規范,一些藥品沒有標注主要成分及其含量,養殖戶貪圖便宜,購買含量不足或含量為零的假劣禽藥,或相同成分和含量,不同商品名稱的藥物重復使用,結果是“換湯不換藥”。
?。?)用藥療程不當
使用任何一種藥物都需要一定的療程。但很多養殖戶(場)在用藥時見好就收或用藥1-2次沒有明顯好轉就換藥。由于療程短,機體已受損傷組織的修復要有一定的過程和時間,因此治療往往不徹底,造成疾病復發或加重。 中國獸藥114網
(5)給藥方法不當
家禽的解剖和生理特點以及藥品均具有其特殊性,因而在使用方法上不能照搬家畜和人的用藥方法。如:青霉素鉀兌水后作自由飲服,因為青霉素水溶液的穩定性較差,在pH大于6.5時存放2小時即失效;家禽口服四環素可刺激胃腸蠕動,影響營養物質的吸收和食欲等。
?。?)配伍不合理
一些養殖戶對獸藥知識了解甚少,總認為臨床用藥越多越有利于疾病的控制。一旦發生疾病,單純從單一藥物的作用考慮后隨意配合,結果往往要么是療效下降或無效,如青霉素與磺胺、土霉素與鏈霉素;要么是毒性增大,如鹽霉素與莫能菌素、慶大霉素與碳酸氫鈉合用等。
(7)不合理評價藥效
藥物、環境、家禽本身是影響藥物作用效果的主要因素。評價藥物的效果,需權衡這三者之間的關系。任何藥物都有一個效應時間。只有在效應時間后,根據死亡家禽與精神沉郁家禽的增減數、家禽的采食與飲水情況等,才能對藥物的療效作出正確評價。許多養殖場(戶)一味注重使用了藥物就取得了防治效果,忽略影響藥物效果發揮的其他許多重要因素。
2 不合理用藥的危害
?。?)療效下降或消失
不同性質的藥物配伍使用后,由于聯合應用拮抗或使藥物減效的藥物,可導致藥物療效下降或消失。
?。?)耐藥性
耐藥性也稱抗藥性,是指某些藥物在連續反復應用后,病原微生物對其敏感性降低。給藥量不足(給藥劑量減少或藥物含量低)或長期使用一、二種藥物,由于選擇壓力,會使一些病原微生物如細菌、霉形體產生耐藥性。耐藥性菌株的形成和增加,使許多常用藥物的療效降低或失效,從而導致各種藥物臨床使用壽命越來越低,可供選擇的藥物越來越少。大量長期使用抗感染藥物,使得動物體內的細菌產生了耐藥性,細菌對這些抗菌藥產生耐藥性后往往對醫學上使用的同種或同類抗菌藥也產生耐藥性或交叉耐藥性,而動物體內細菌產生的耐藥性可能會通過R-質粒介導傳遞給人體。這樣,就容易出現抗感染藥無法控制人體相應細菌感染性疾病,后果不堪設想。因此,禁止同期使用抗菌藥物于醫藥、獸藥和禽藥,建立必要的家禽專用藥物;生產中禁止低劑量抗菌藥物長期使用;禁止超過有效劑量使用抗菌藥物;定期交替使用抗菌藥物;窄譜抗菌藥物能解決的疾病,最好不用廣譜抗菌藥。
(3)二重感染
長期或大劑量使用廣譜抗菌藥,往往使家禽體內敏感的細菌受到抑制或殺滅,而不敏感的致病菌卻乘機生長繁殖,使菌群的正常平衡受到破壞,產生的感染即“二重感染”,使本來容易治療的疾病復雜化,變得難以治療。
(4)不良反應
藥物在治療家禽疾病的同時,也會給家禽帶來一些毒副作用,尤其是不合理用藥時表現得更為明顯。特別是家禽的藥物性肝損害和代謝紊亂問題日漸嚴重,營養代謝性疾病、藥物中毒性疾病的發病率逐年增加,給養禽業造成重大的損失。中國獸藥114網
?。?)藥物殘留
藥物在動物體內的藥代動力學參數不同,在家禽或禽產品上市前要制定“禁藥期”(亦稱“休藥期”)。目前,家禽的藥物殘留主要是抗菌藥殘留、消毒藥殘留、激素殘留、抗蟲藥殘留、β-興奮劑殘留。長期或大劑量使用藥物可造成藥物在家禽體內和禽產品中的滯留與蓄積,導致動物性食品中藥物殘留量增高,動物性產品被人食用后,可直接危害人的健康。如磺胺二甲嘧啶能誘發人的甲狀腺癌;磺胺類、氯霉素類能破壞人的造血系統與機能;硝基咪唑及硝基呋喃類藥物能引起人體細胞染色體突變和致畸胎作用;乙烯雌酚能引起女童早熟、子宮癌和男性女性化等。
二 影響家禽用藥物效果的主要因素
1 藥物的主要成分及其配伍
藥物的主要成分及其配伍決定著藥物的防治效果。而目前市售禽用藥物往往不標明主要成分及其含量,難以“對癥下藥”。有些藥物同物異名、異物同名,讓使用者難以區別,由此造成“亂用藥”的嚴重后果。鑒于家禽藥物的特殊性,要結合用藥動物、給藥途徑、養殖環境、流行病學等因素,研究藥物的科學配伍、合理使用,實現“對癥用藥”,以獲得理想藥物、特效藥物。
2 藥物的劑型
藥物的劑型和給藥途徑與療效有關,應根據家禽的種類、日齡、發病類型及程度加以選擇。家禽的采食方式各異,因此藥物劑型很難達到最佳合理性。通常將藥物制成粉劑或液劑,按確定的濃度拌入飼料或飲水,這是內服藥物的常用劑型,亦可將粉劑或水劑盛入噴霧器內產生氣物,通過噴霧的形式給藥。家禽用藥常常是群體給藥,透皮劑等幾乎不適應家禽用藥的需要。
3 給藥途徑
家禽藥物的給藥途徑主要有:飼料給藥、飲水給藥、噴霧給藥和注射給藥。口服給藥法直接、方便,但患病家禽食欲和飲欲下降、采食量和飲水量減少或停食,因而采食含藥飼料與飲水少或根本沒能采食,達不到藥物防治的理想效果。噴霧給藥是防治細菌性呼吸道疾病的重要方法,但藥物的噴霧氣體的微粒大小、呼吸道粘膜的吸收性等均可影響到藥物效果的正常發揮。注射給藥能較好地掌握藥物濃度和劑量,但家禽發病多是群發,勞動強度較大,且因給藥過程中對家禽的“抓”與“放”等,極易產生應激。
4 藥物的劑量與療程
家禽一般都采用“群體化”的給藥方法,因此對藥物的劑量制定較為粗略。通常是按投喂飼料(飲水)的總量的某一個比例添加藥物,讓家禽自由采食或飲用;用藥的療程也十分粗略,一般都是連用3-5天。這些藥物的劑量與療程的確定,缺乏所用藥物的藥效學、藥物在體內的吸收、代謝、排泄等代謝動力學基本參數。只有當藥物在家禽體內的病灶組織或體液中達到MIC時,敏感病原方可被抑制。根據家禽藥物代謝動力學的t1/2、CL,掌握藥物在體內吸收、代謝的速度,和TDM提供的藥時曲線進行峰谷分析,才能確定準確的用藥劑量、間期、療程和休藥期。
5 臨床給藥方案制訂
制訂正確的給藥方案,首先要有TDM數據,并結合藥物代謝動力學的原理、參數及其方程式,估算給藥的適當劑量和給藥間隔,以及維持藥物在血液、組織或體液中的MIC。建立一般性的給藥方案后,再根據具體病例、現場環境、養殖方式等修訂出有針對性的具體給藥方案。一個合理的給藥方案應該把動物醫學理論與臨床實踐有機結合起來加以貫徹。
三 建立家禽藥物學的思路
1 家禽藥物學亟需解決的主要技術問題
(1)臨床藥效學與毒理學問題
藥物對病原菌的抑制標準,常用最低抑菌濃度(minimal inhibitory concentration,MIC)表示;以殺滅細菌為評定標準,常用最低殺菌濃度(minimal bactericidal concentration,MB C)表示。采用稀釋法和擴散法進行藥物的體外敏感試驗。
藥物與毒物的區別在于所用劑量、目的、對象、途徑的不同。家禽藥物毒理學的目的在于闡明藥理有害作用出現的模式、機制、劑量一時間一反應關系等的內在規律,以指導臨床合理用藥。藥物的毒理試驗分為急性、慢性和亞急性毒性三種。急性毒性試驗以測定藥物對用藥動物的半數致死濃度(medianlethal concentration,SC)為內容;慢性毒性試驗以測定藥物對用藥動物致畸、致癌、致變異的程度為內容;亞急性毒性試驗以測定毒物積累水平和體內累積過程為內容。
(2)藥物代謝動力學問題
藥物代謝動力學中的生物半衰期、表現分布容積和消除率是臨床藥理學的三個最基本參數。藥物的生物半衰期(biological halflife,t1/2)是藥物自體內消除半量(或藥物濃度減少50%)所需時間。它是藥物動力學最基本的一個參數,對制訂和調解給藥方案起著重要的作用。t1/2=0.693/K(min),K=2.303S,S為直線上任意兩點算出的斜率;藥物的表現分布容積(apparent volume of distribution,Vd)是指某一時間(t)內的藥量(Vt)除以該時間的游離藥物血漿濃度(Ct),假設全部藥量在體內均勻分布,達到與血漿中濃度相同時需要的體積。根據某一藥物的Vd值可以推測它在體液和組織中的攝取、分布情況,Vd=Dt/Ct(ml/kg)。藥物的消除率(clearance,CL)是指單位時間內藥物自體內全部消除的毫升數,其數值大小與t1/2成反比。它可定量描述藥物在機體內消除過程的快慢。CL=0.6936÷t1/2×Vd(ml/min/kg)。能否根據藥代動力學性質對化合物進行高通量篩選,藥物細胞轉運的細胞機制和分子機制,藥物代謝酶的遺傳藥理學研究,特定類別藥物的吸收、轉運和靶向性機制,藥代動力學和藥效學的相關性,家禽藥代動力學、制劑生物利用度和生物等效性預測等的研究,對建立家禽藥物學具有十分重要的學術意義。
?。?)TDM的檢測方法
實踐證明,藥物的療效與受體血液中藥物的濃度密切相關,TDM通過檢測血液中藥物濃度達到目的。進行TDM檢測有利于調整藥物劑量、制訂用藥方案并檢驗防治效果等。TDM常用的方法有:放射免疫法、酶聯免疫吸附法、高效液相色譜法和微生物檢驗法等。
2 禽用藥物的制劑問題
家禽自身的解剖和生理特點決定了家禽藥物與獸藥在劑型方面有其諸多不同的特點。如緩釋給藥系統的處方組配、制備工藝技術,抗感染藥物緩釋給藥系統體內ADME過程及其與細菌耐藥性產生速率與強度的關系,并據此制定合理的給藥方案;探討藥物首過效應產生的機制和條件。又如加強中草藥制劑在家禽方面應用的前景研究、制劑的劑型(微囊劑、氣霧劑、靶向給藥系統)研究、現代藥理研究、新型輔料研究等,應當更能適應現代養禽業的需要。
?。?)禽用藥物散劑
指含有一種或數種藥物制成的粉末狀制劑,主要適用于群養給藥。禽用散劑有兩種:飼料藥物添加劑(主藥口服的吸收性)和飲水給藥添加劑(主藥與基質的溶解性及溶解后的穩定性)?;旌鲜侵苽渖┯绕涫菑头缴┑闹匾^程?;旌系木鶆蚺c否,關系到散劑的外觀和療效。散劑應干燥、疏松、混合均勻,色澤一致;散劑應密閉保存;含揮發性藥品的散劑、非常易吸濕藥品的散劑,應密封保存。散劑藥物粉末混合的均勻程度與各成分的相對密度、比例量和混合時間有關。散劑制備的技術核心是:主藥性質的判定、基質的選擇、輔劑的添加、混合方法和混合時間等。
(2)丹劑
丹劑是藥物與賦形劑制成的圓球狀內服的固體制劑,具有劑量準確、使用方便等特點,主要適用于散養禽群的口服給藥。按賦形劑和制法的不同,可分為蜜丹、糊丹、蠟丹、水丹。丹劑的技術核心是:主藥易受胃酸或胃酶的破壞、賦形劑不影響主藥的療效、無副作用。有一定的粘著力、有適宜的崩解度、貯存期間不變質、不干、不軟化。
(3)溶液制劑
禽用藥物的溶液制劑分為內服溶液劑(主要適用于群養家禽兌水、拌料或直接口服投藥)和外用溶液劑(主要適用于群養家禽環境消毒、飲水消毒、器具消毒)。技術要素:超強穩定性、超強溶解性、濃度均勻性、低刺激性??筛鶕幬镄再|、生產與臨床要求添加適宜的助溶劑、抗氧劑、著色劑、芳香劑、穩定劑等。
?。?)噴霧劑
藥物的水溶液或其他溶劑的溶液,裝于塑料噴霧器內,借助機械壓力,將溶液以霧狀噴出器外,達到用藥目的。噴霧劑主要用于呼吸道或粘膜的給藥,也用于對空氣、空間的消毒。噴霧劑應無刺激性,有良好的透氣性。噴霧劑是目前禽用藥品的新型藥品。
?。?)顆粒劑
藥物與適宜的輔料制成干燥的、顆粒狀的內服制劑。顆粒劑分為可溶性顆粒劑、混懸顆粒劑、泡騰顆粒劑3類。禽用藥品的顆粒劑主要有可溶性粒劑和泡騰性顆粒劑。對具有不良臭味、劑量較大的藥物,可加賦形劑、矯味劑、著色劑、防腐劑等。
3 家禽藥物的臨床應用方向
凡是能夠用于診斷、預防、治療家禽疾病或調節家禽的生長發育和生產性能的物質,統稱為禽藥。禽用藥品的研究應以生物藥品(疫苗、抗體、干擾素、診斷液)、微生態制劑、化學藥品和中草藥制劑為主,重點研究生物藥品對病原微生物的作用;對家禽生長和生產性能的影響;對禽產品和養殖環境的影響。尤其是中國加入WTO和國內人民生活水平的提高,對家禽和禽產品提出了更高的質量要求,現代養禽的主要目的是:確保家禽健康;確保人類健康;確保禽及禽產品優質。家禽藥物理應圍繞這個目的進行研究、生產、經營和使用。
四 結語
家禽藥物學的建立是為成功從事家禽養殖、確保人類健康和人們生活水平提高而具有十分重要意義的一門綜合性基礎科學,實乃應勢、應時之需。建立家禽藥物學應主要包括藥理學、藥代動力學、藥物毒理學、藥效學、藥物制劑學、藥物應用學,必須建立一套實用于家禽養殖全過程和最終養殖目的的家禽藥物學研究、生產、應用、教育和管理體系。家禽藥物學的建立必須由藥學專家牽頭,養禽學專家、禽病學專家等多學科共同參與、禽藥物學的理論、技術和方法的學科體系。解決的重點應當是:改變觀念,明確家禽藥物學研究和建立的重要意義;多渠道籌措研究資金,組建有力的研究班子;加強禽藥研發人才的培養,改善實驗條件,完善學科體系;明確家禽藥物學研究的重點領域和專項課題,基礎理論研究和應用研究并重,尤其是科學評價家禽藥物的療效與毒性、藥物的代謝與分布、藥物的作用機制以及新型禽藥的創制。
一 禽病防治中不合理用藥現象及其危害
1 不合理用藥現象
?。?)盲目濫用藥物
家禽發病后,不經有經驗的獸醫診斷,僅憑感覺和藥品廣告,自己隨意選購和使用藥物。由于每種藥物都有其特定的作用機理和應用范圍,一種藥物決不是萬能的,因而常出現“藥不對因”,不見起效,甚至造成嚴重的損失。尤其是近年來大量未經國家批準的多種生物制品以各種手段非法入市,如疫苗、粗制抗體等應用于臨床,導致病原擴散、傳播和疫病流行。部分化學藥品和中草藥制劑被肆意擴大療效和應用范圍,使藥品的療效認定和疾病的有效控制難度大大增加。
?。?)忽視疫病預防
許多養禽戶防病意識淡薄,不搞好環境衛生消毒和疫苗的預防接種,往往是家禽發病后才用藥或不按養殖實際合理用藥,結果嚴重影響了藥物防治效果的正常發揮和科學評價?;蛘呤钦J為只要用了藥就萬事大吉,不關注疫苗的保護效力、消毒效果怎樣,常常出現疾病爆發。
?。?)藥物劑量不當
臨床用藥劑量不當最常見的是用藥劑量過大和使用劑量不足。部分養禽戶認為劑量越大,效果越好,因而無限制的任意加大用藥劑量,結果造成用藥成本增加,并易出現耐藥性普遍、藥物蓄積、殘留甚至中毒。例如,家禽的磺胺藥中毒、痢特靈中毒、抗球蟲藥中毒、氯霉素殘留等均常有報道。此外,目前禽藥市場不太規范,一些藥品沒有標注主要成分及其含量,養殖戶貪圖便宜,購買含量不足或含量為零的假劣禽藥,或相同成分和含量,不同商品名稱的藥物重復使用,結果是“換湯不換藥”。
?。?)用藥療程不當
使用任何一種藥物都需要一定的療程。但很多養殖戶(場)在用藥時見好就收或用藥1-2次沒有明顯好轉就換藥。由于療程短,機體已受損傷組織的修復要有一定的過程和時間,因此治療往往不徹底,造成疾病復發或加重。 中國獸藥114網
(5)給藥方法不當
家禽的解剖和生理特點以及藥品均具有其特殊性,因而在使用方法上不能照搬家畜和人的用藥方法。如:青霉素鉀兌水后作自由飲服,因為青霉素水溶液的穩定性較差,在pH大于6.5時存放2小時即失效;家禽口服四環素可刺激胃腸蠕動,影響營養物質的吸收和食欲等。
?。?)配伍不合理
一些養殖戶對獸藥知識了解甚少,總認為臨床用藥越多越有利于疾病的控制。一旦發生疾病,單純從單一藥物的作用考慮后隨意配合,結果往往要么是療效下降或無效,如青霉素與磺胺、土霉素與鏈霉素;要么是毒性增大,如鹽霉素與莫能菌素、慶大霉素與碳酸氫鈉合用等。
(7)不合理評價藥效
藥物、環境、家禽本身是影響藥物作用效果的主要因素。評價藥物的效果,需權衡這三者之間的關系。任何藥物都有一個效應時間。只有在效應時間后,根據死亡家禽與精神沉郁家禽的增減數、家禽的采食與飲水情況等,才能對藥物的療效作出正確評價。許多養殖場(戶)一味注重使用了藥物就取得了防治效果,忽略影響藥物效果發揮的其他許多重要因素。
2 不合理用藥的危害
?。?)療效下降或消失
不同性質的藥物配伍使用后,由于聯合應用拮抗或使藥物減效的藥物,可導致藥物療效下降或消失。
?。?)耐藥性
耐藥性也稱抗藥性,是指某些藥物在連續反復應用后,病原微生物對其敏感性降低。給藥量不足(給藥劑量減少或藥物含量低)或長期使用一、二種藥物,由于選擇壓力,會使一些病原微生物如細菌、霉形體產生耐藥性。耐藥性菌株的形成和增加,使許多常用藥物的療效降低或失效,從而導致各種藥物臨床使用壽命越來越低,可供選擇的藥物越來越少。大量長期使用抗感染藥物,使得動物體內的細菌產生了耐藥性,細菌對這些抗菌藥產生耐藥性后往往對醫學上使用的同種或同類抗菌藥也產生耐藥性或交叉耐藥性,而動物體內細菌產生的耐藥性可能會通過R-質粒介導傳遞給人體。這樣,就容易出現抗感染藥無法控制人體相應細菌感染性疾病,后果不堪設想。因此,禁止同期使用抗菌藥物于醫藥、獸藥和禽藥,建立必要的家禽專用藥物;生產中禁止低劑量抗菌藥物長期使用;禁止超過有效劑量使用抗菌藥物;定期交替使用抗菌藥物;窄譜抗菌藥物能解決的疾病,最好不用廣譜抗菌藥。
(3)二重感染
長期或大劑量使用廣譜抗菌藥,往往使家禽體內敏感的細菌受到抑制或殺滅,而不敏感的致病菌卻乘機生長繁殖,使菌群的正常平衡受到破壞,產生的感染即“二重感染”,使本來容易治療的疾病復雜化,變得難以治療。
(4)不良反應
藥物在治療家禽疾病的同時,也會給家禽帶來一些毒副作用,尤其是不合理用藥時表現得更為明顯。特別是家禽的藥物性肝損害和代謝紊亂問題日漸嚴重,營養代謝性疾病、藥物中毒性疾病的發病率逐年增加,給養禽業造成重大的損失。中國獸藥114網
?。?)藥物殘留
藥物在動物體內的藥代動力學參數不同,在家禽或禽產品上市前要制定“禁藥期”(亦稱“休藥期”)。目前,家禽的藥物殘留主要是抗菌藥殘留、消毒藥殘留、激素殘留、抗蟲藥殘留、β-興奮劑殘留。長期或大劑量使用藥物可造成藥物在家禽體內和禽產品中的滯留與蓄積,導致動物性食品中藥物殘留量增高,動物性產品被人食用后,可直接危害人的健康。如磺胺二甲嘧啶能誘發人的甲狀腺癌;磺胺類、氯霉素類能破壞人的造血系統與機能;硝基咪唑及硝基呋喃類藥物能引起人體細胞染色體突變和致畸胎作用;乙烯雌酚能引起女童早熟、子宮癌和男性女性化等。
二 影響家禽用藥物效果的主要因素
1 藥物的主要成分及其配伍
藥物的主要成分及其配伍決定著藥物的防治效果。而目前市售禽用藥物往往不標明主要成分及其含量,難以“對癥下藥”。有些藥物同物異名、異物同名,讓使用者難以區別,由此造成“亂用藥”的嚴重后果。鑒于家禽藥物的特殊性,要結合用藥動物、給藥途徑、養殖環境、流行病學等因素,研究藥物的科學配伍、合理使用,實現“對癥用藥”,以獲得理想藥物、特效藥物。
2 藥物的劑型
藥物的劑型和給藥途徑與療效有關,應根據家禽的種類、日齡、發病類型及程度加以選擇。家禽的采食方式各異,因此藥物劑型很難達到最佳合理性。通常將藥物制成粉劑或液劑,按確定的濃度拌入飼料或飲水,這是內服藥物的常用劑型,亦可將粉劑或水劑盛入噴霧器內產生氣物,通過噴霧的形式給藥。家禽用藥常常是群體給藥,透皮劑等幾乎不適應家禽用藥的需要。
3 給藥途徑
家禽藥物的給藥途徑主要有:飼料給藥、飲水給藥、噴霧給藥和注射給藥。口服給藥法直接、方便,但患病家禽食欲和飲欲下降、采食量和飲水量減少或停食,因而采食含藥飼料與飲水少或根本沒能采食,達不到藥物防治的理想效果。噴霧給藥是防治細菌性呼吸道疾病的重要方法,但藥物的噴霧氣體的微粒大小、呼吸道粘膜的吸收性等均可影響到藥物效果的正常發揮。注射給藥能較好地掌握藥物濃度和劑量,但家禽發病多是群發,勞動強度較大,且因給藥過程中對家禽的“抓”與“放”等,極易產生應激。
4 藥物的劑量與療程
家禽一般都采用“群體化”的給藥方法,因此對藥物的劑量制定較為粗略。通常是按投喂飼料(飲水)的總量的某一個比例添加藥物,讓家禽自由采食或飲用;用藥的療程也十分粗略,一般都是連用3-5天。這些藥物的劑量與療程的確定,缺乏所用藥物的藥效學、藥物在體內的吸收、代謝、排泄等代謝動力學基本參數。只有當藥物在家禽體內的病灶組織或體液中達到MIC時,敏感病原方可被抑制。根據家禽藥物代謝動力學的t1/2、CL,掌握藥物在體內吸收、代謝的速度,和TDM提供的藥時曲線進行峰谷分析,才能確定準確的用藥劑量、間期、療程和休藥期。
5 臨床給藥方案制訂
制訂正確的給藥方案,首先要有TDM數據,并結合藥物代謝動力學的原理、參數及其方程式,估算給藥的適當劑量和給藥間隔,以及維持藥物在血液、組織或體液中的MIC。建立一般性的給藥方案后,再根據具體病例、現場環境、養殖方式等修訂出有針對性的具體給藥方案。一個合理的給藥方案應該把動物醫學理論與臨床實踐有機結合起來加以貫徹。
三 建立家禽藥物學的思路
1 家禽藥物學亟需解決的主要技術問題
(1)臨床藥效學與毒理學問題
藥物對病原菌的抑制標準,常用最低抑菌濃度(minimal inhibitory concentration,MIC)表示;以殺滅細菌為評定標準,常用最低殺菌濃度(minimal bactericidal concentration,MB C)表示。采用稀釋法和擴散法進行藥物的體外敏感試驗。
藥物與毒物的區別在于所用劑量、目的、對象、途徑的不同。家禽藥物毒理學的目的在于闡明藥理有害作用出現的模式、機制、劑量一時間一反應關系等的內在規律,以指導臨床合理用藥。藥物的毒理試驗分為急性、慢性和亞急性毒性三種。急性毒性試驗以測定藥物對用藥動物的半數致死濃度(medianlethal concentration,SC)為內容;慢性毒性試驗以測定藥物對用藥動物致畸、致癌、致變異的程度為內容;亞急性毒性試驗以測定毒物積累水平和體內累積過程為內容。
(2)藥物代謝動力學問題
藥物代謝動力學中的生物半衰期、表現分布容積和消除率是臨床藥理學的三個最基本參數。藥物的生物半衰期(biological halflife,t1/2)是藥物自體內消除半量(或藥物濃度減少50%)所需時間。它是藥物動力學最基本的一個參數,對制訂和調解給藥方案起著重要的作用。t1/2=0.693/K(min),K=2.303S,S為直線上任意兩點算出的斜率;藥物的表現分布容積(apparent volume of distribution,Vd)是指某一時間(t)內的藥量(Vt)除以該時間的游離藥物血漿濃度(Ct),假設全部藥量在體內均勻分布,達到與血漿中濃度相同時需要的體積。根據某一藥物的Vd值可以推測它在體液和組織中的攝取、分布情況,Vd=Dt/Ct(ml/kg)。藥物的消除率(clearance,CL)是指單位時間內藥物自體內全部消除的毫升數,其數值大小與t1/2成反比。它可定量描述藥物在機體內消除過程的快慢。CL=0.6936÷t1/2×Vd(ml/min/kg)。能否根據藥代動力學性質對化合物進行高通量篩選,藥物細胞轉運的細胞機制和分子機制,藥物代謝酶的遺傳藥理學研究,特定類別藥物的吸收、轉運和靶向性機制,藥代動力學和藥效學的相關性,家禽藥代動力學、制劑生物利用度和生物等效性預測等的研究,對建立家禽藥物學具有十分重要的學術意義。
?。?)TDM的檢測方法
實踐證明,藥物的療效與受體血液中藥物的濃度密切相關,TDM通過檢測血液中藥物濃度達到目的。進行TDM檢測有利于調整藥物劑量、制訂用藥方案并檢驗防治效果等。TDM常用的方法有:放射免疫法、酶聯免疫吸附法、高效液相色譜法和微生物檢驗法等。
2 禽用藥物的制劑問題
家禽自身的解剖和生理特點決定了家禽藥物與獸藥在劑型方面有其諸多不同的特點。如緩釋給藥系統的處方組配、制備工藝技術,抗感染藥物緩釋給藥系統體內ADME過程及其與細菌耐藥性產生速率與強度的關系,并據此制定合理的給藥方案;探討藥物首過效應產生的機制和條件。又如加強中草藥制劑在家禽方面應用的前景研究、制劑的劑型(微囊劑、氣霧劑、靶向給藥系統)研究、現代藥理研究、新型輔料研究等,應當更能適應現代養禽業的需要。
?。?)禽用藥物散劑
指含有一種或數種藥物制成的粉末狀制劑,主要適用于群養給藥。禽用散劑有兩種:飼料藥物添加劑(主藥口服的吸收性)和飲水給藥添加劑(主藥與基質的溶解性及溶解后的穩定性)?;旌鲜侵苽渖┯绕涫菑头缴┑闹匾^程?;旌系木鶆蚺c否,關系到散劑的外觀和療效。散劑應干燥、疏松、混合均勻,色澤一致;散劑應密閉保存;含揮發性藥品的散劑、非常易吸濕藥品的散劑,應密封保存。散劑藥物粉末混合的均勻程度與各成分的相對密度、比例量和混合時間有關。散劑制備的技術核心是:主藥性質的判定、基質的選擇、輔劑的添加、混合方法和混合時間等。
(2)丹劑
丹劑是藥物與賦形劑制成的圓球狀內服的固體制劑,具有劑量準確、使用方便等特點,主要適用于散養禽群的口服給藥。按賦形劑和制法的不同,可分為蜜丹、糊丹、蠟丹、水丹。丹劑的技術核心是:主藥易受胃酸或胃酶的破壞、賦形劑不影響主藥的療效、無副作用。有一定的粘著力、有適宜的崩解度、貯存期間不變質、不干、不軟化。
(3)溶液制劑
禽用藥物的溶液制劑分為內服溶液劑(主要適用于群養家禽兌水、拌料或直接口服投藥)和外用溶液劑(主要適用于群養家禽環境消毒、飲水消毒、器具消毒)。技術要素:超強穩定性、超強溶解性、濃度均勻性、低刺激性??筛鶕幬镄再|、生產與臨床要求添加適宜的助溶劑、抗氧劑、著色劑、芳香劑、穩定劑等。
?。?)噴霧劑
藥物的水溶液或其他溶劑的溶液,裝于塑料噴霧器內,借助機械壓力,將溶液以霧狀噴出器外,達到用藥目的。噴霧劑主要用于呼吸道或粘膜的給藥,也用于對空氣、空間的消毒。噴霧劑應無刺激性,有良好的透氣性。噴霧劑是目前禽用藥品的新型藥品。
?。?)顆粒劑
藥物與適宜的輔料制成干燥的、顆粒狀的內服制劑。顆粒劑分為可溶性顆粒劑、混懸顆粒劑、泡騰顆粒劑3類。禽用藥品的顆粒劑主要有可溶性粒劑和泡騰性顆粒劑。對具有不良臭味、劑量較大的藥物,可加賦形劑、矯味劑、著色劑、防腐劑等。
3 家禽藥物的臨床應用方向
凡是能夠用于診斷、預防、治療家禽疾病或調節家禽的生長發育和生產性能的物質,統稱為禽藥。禽用藥品的研究應以生物藥品(疫苗、抗體、干擾素、診斷液)、微生態制劑、化學藥品和中草藥制劑為主,重點研究生物藥品對病原微生物的作用;對家禽生長和生產性能的影響;對禽產品和養殖環境的影響。尤其是中國加入WTO和國內人民生活水平的提高,對家禽和禽產品提出了更高的質量要求,現代養禽的主要目的是:確保家禽健康;確保人類健康;確保禽及禽產品優質。家禽藥物理應圍繞這個目的進行研究、生產、經營和使用。
四 結語
家禽藥物學的建立是為成功從事家禽養殖、確保人類健康和人們生活水平提高而具有十分重要意義的一門綜合性基礎科學,實乃應勢、應時之需。建立家禽藥物學應主要包括藥理學、藥代動力學、藥物毒理學、藥效學、藥物制劑學、藥物應用學,必須建立一套實用于家禽養殖全過程和最終養殖目的的家禽藥物學研究、生產、應用、教育和管理體系。家禽藥物學的建立必須由藥學專家牽頭,養禽學專家、禽病學專家等多學科共同參與、禽藥物學的理論、技術和方法的學科體系。解決的重點應當是:改變觀念,明確家禽藥物學研究和建立的重要意義;多渠道籌措研究資金,組建有力的研究班子;加強禽藥研發人才的培養,改善實驗條件,完善學科體系;明確家禽藥物學研究的重點領域和專項課題,基礎理論研究和應用研究并重,尤其是科學評價家禽藥物的療效與毒性、藥物的代謝與分布、藥物的作用機制以及新型禽藥的創制。