獸藥殘留、細菌耐藥性和環境污染是目前我國養殖用藥需要解決的三大問題。近年來,國內外對抗菌藥的使用更為謹慎,對精準用藥也越發迫切。
“如何做到精準用藥,其精髓就是臨床藥效作用最大化,而不只是生物利用度的最大化和藥物毒副作用的最小化。”國家獸藥殘留基準實驗室副主任、華南農業大學獸醫學院副教授黃顯會稱,獸藥劑型、劑量、給藥途徑與有效性和安全性密切相關。
從近年來我國批準的新獸藥情況看,抗菌藥占主體,劑型單一,以散劑為主,針劑、口服液和片劑次之。一些高科技劑型,如靶向制劑、透皮吸收制劑稀少。我國化藥制劑產品以抗微生物藥和抗寄生蟲藥為主,不光產品老化,制劑劑型種類也太少。目前,國內獸用原料藥與制劑的比例為1:2~1:3,而國外則為1∶5~1∶7。
據介紹,在國外,一種新獸藥被研制出來后,會有專門的科研人員對其制劑進行系統研究與篩選,篩選出的藥物制劑往往比較科學合理,也取得了不錯的銷售業績。長效制劑、給藥方便的制劑和生物利用度高的制劑仍是國外獸藥行業研究開發的熱點。山東省齊河縣畜牧獸醫局陳恩保研究稱,1996年伊維菌素注射液(害獲滅)的銷售額就接近原料藥,達到了7.35億美元,像美國輝瑞公司開發的長效土霉素注射液,年銷售額也超過2億美元。
劑型是藥物發揮藥效的載體,劑型設計是發揮藥物作用的基礎。黃顯會對劑型設計有自己的考慮:內服給藥、注射給藥和飲水給藥均能做出相應的劑型創新,以實現藥物臨床效果最大化。比如內服藥物制劑,需要重點解決藥物吸收的速度和程度問題,目前就有顆粒制劑和微型膠囊制劑兩種緩釋制劑的解決方案。
目前,我國普通顆粒制劑主要通過崩解的延緩來實現藥物釋放速度延緩,適口性較差,藥物還存在被胃液破壞的可能。黃顯會稱,要改變這種情況,主要的方法就是提升載體發生作用的程度,增加制劑中的黏合和硬度,特別是選擇疏水性和pH惰性的材料。
此外,微型膠囊(微囊)顆粒制劑也是一個研究方向。微囊化技術指利用天然或人工合成的高分子材料作為囊材,將固態或液態物質包裹制成半透性或封閉藥庫(微囊或微球)的技術。藥物微囊化之后可提高藥物的穩定性,掩蓋藥物的不良氣味和口味,以提高適口性,并可使藥物達到緩釋長效的目的。
以替米考星劑型設計為例。黃顯會稱,替米考星是一種時間依賴性藥物,因為有一定的苦味,影響豬的采食,可以采用掩味緩釋顆粒型預混劑設計,改變這種困境。不僅如此,研究還表明,與普通替米考星相比,緩釋顆粒藥劑的有效血藥濃度維持時間可達72小時,而傳統型替米考星維持時間不足36小時。針對特定病原菌,替米考星分子微囊有效血藥濃度維持時間更長,抑菌效果更好。換句話說,按照同樣劑量給藥,緩釋顆粒有效血藥濃度維持時間更長,可減少養殖者給藥次數,從而節省人力、物力和財力。
在注射給藥制劑設計上,目前劑型是真溶液、混懸液和乳劑,但養殖場戶的需求很直接,就是使用的便利和明顯的臨床效果。如何實現?
“對于豬場而言,便利性就是少給藥,少打針,長效機制是首選,重要的是給藥方案的合理。”黃顯會介紹,給藥時最為重要的是維持峰濃度的穩定性,最小抑菌濃度值(MIC)要有風險預警。如經典藥物阿莫西林,普通劑型需要一日注射兩次,連續三到五天,還可能滿足不了臨床對抑菌濃度的需求;但法國詩華動保威福欣阿莫西林注射液,碩騰的可牧喜阿莫西林長效注射液等產品,最小抑菌濃度(MIC)值較高,給藥一次,就可以達到有效治療的濃度需求。
對于一般的飲水給藥,黃顯會介紹,目前很多藥物溶解性很好,飲水給藥上沒問題,但只是用于預防,所以堅決反對長期給藥。另外,還要注意藥物的溶解性、穩定性、給藥方式和給藥劑量都會影響飲水給藥的效果。
據介紹,飲水給藥要求藥物至少在水中保持二三小時的穩定性,但一般藥物的有效濃度是中濃度,很多藥物有效劑量很小。當藥物溶解,到末端的濃度會不均勻,很容易造成畜禽在飲水時出現事故。
黃顯會稱,氟苯尼考就是一例,因為難溶于水、利用率低,藥效得不到充分發揮,但它可以制成納米乳、自微乳劑型,這樣就能確保其在飲水管線中穩定地存在三小時,且不會堵塞流量分配器,從而達到長效緩釋的效果,提高了療效。
簡而言之,藥物劑型創新,就是通過改變藥物的溶解度,調節溶出速度,影響藥物在動物體內的吸收和透過,實現臨床藥效的最大化。這樣,也就提高了獸藥的安全性和有效性,降低了刺激性、減少了獸藥殘留和毒副作用。
“但更重要,也不容忽視的是,要指導養殖戶合理用藥,才能最終達到精準用藥的目的。”黃顯會補充。