豬基因工程與種質創新團隊在2015首次報道豬友好基因座H11基礎上，成功獲得兩種在豬H11位點分別整合三個基因的2型糖尿病模型豬：轉GIPRdn-hIAPP-11β-HSD1巴馬豬和轉GIPRdn-hIAPP-PNPLA3 I148M巴馬豬。該項研究首次在國際上創制胰島β細胞和肝臟特異性表達多基因小型豬2型糖尿病模型，并率先在國際上利用基因組編輯技術創制定點敲入大片段基因工程豬。
據楊述林研究員介紹，小型豬在解剖組織學、生理學、飲食結構和糖脂代謝機制方面與人類高度相似。國際上已將小型豬廣泛應用到人類肥胖、代謝綜合征和2型糖尿病等代謝性疾病研究工作中。通過藥物和飲食結合構建小型豬疾病模型是當前的主要途徑，但這類模型存在成本高、個體變異大、疾病發生機制與人類不完全一致等特點。將人類疾病易感基因引入小型豬，建立人源化疾病模型將促進疾病發生機制、藥物靶標篩選和新藥安全評價等方面研究。2型糖尿病是涉及全身多組織糖脂代謝紊亂的疾病，單個基因修飾難以獲得營養過剩導致的2型糖尿病，國際上已構建轉GIPRdn單基因的模型僅為2型糖尿病前期豬模型，難以用于2型糖尿病并發癥相關研究。
據悉，本研究獲得的兩種轉基因豬，標志著我國在組織特異性表達多基因疾病模型構建和基因編輯技術定點敲入大片段研究兩方面取得重大突破。（1）首次在國際上創制胰島β細胞和肝臟特異性表達多基因小型豬2型糖尿病模型。本研究獲得的兩種轉基因豬涉及四個基因，包括：胰島β細胞特異性表達2型糖尿病易感基因葡萄糖依賴性胰島素刺激多肽受體的突變體（GIPRdn）和2型糖尿病患者中90%個體引起胰島淀粉樣多態沉積和內質網應激導致β細胞凋亡的基因（hIAPP），以及肝臟特異性表達促進脂沉積的代謝綜合征重要靶標基因11β-羥化類固醇脫氫酶1（11β-HSD1）或增強肝臟脂沉積和胰島素抵抗的人脂肪滋養蛋白3基因I148M多態（PNPLA3I148M）。（2）率先在國際上利用基因組編輯技術創制定點敲入大片段基因工程豬。在動物轉基因技術方面，目前豬中尚無定點整合功能基因研究的報道，小鼠中今年有將8～11kb的片段插入到Rosa26位點的報道。本研究是首次將長達12kb的大片段成功敲入豬友好基因座H11位點。
據本團隊具體負責豬體細胞克隆和基因組編輯工作的劉志國博士介紹，他們于2016年3月開始胚胎移植，8月中旬成功獲得友好基因座定點整合多基因糖尿病巴馬豬模型。本方法克服了動物轉基因中長期存在的隨機整合、插入片段碎片化、遺傳不穩定和基因沉默等問題，并具有自主知識產權，標志著我所在基因組編輯豬技術研究領域處于國際前沿。
